慢粒停用TKI，可行不可行？国内首个靶向CD20 CAR-T产品获得受理！
要点一览
1.Blood：JAK-STAT通路可调节骨髓微环境中骨髓瘤细胞上的CD38表达，其通路抑制剂或可成为MM新的治疗选择。
2.JCO：18F-FDG–PET/CT的Deauville标准能用于评估MM患者的疗效。
3.JCO：rhG-CSF联合低剂量地西他滨可有效预防高危MRD阴性AML患者allo-HSCT后的复发。
4.JAMA Oncology：慢性期CML患者停用TKI抑制剂是安全的且能改善患者临床结局。
5.EJH：Bisantrene治疗复发/难治性急性髓细胞白血病（R/R AML）患者具有良好的安全性和疗效。
6.新药：国内首个靶向CD20 CAR-T产品获得受理，有望提供国内复发难治CD20阳性的B细胞NHL患者的疗效。
>>>> 1.Blood：JAK-STAT通路可调节骨髓微环境中骨髓瘤细胞上的CD38表达，其通路抑制剂或可成为MM新的治疗选择。
抗CD38单克隆抗体（MoAb），包括达雷妥尤单抗（Daratumumab）对于初诊和复发的多发性骨髓瘤（ND/RR MM）均是有效的治疗手段。研究者们进一步探索了调节CD38表达的因子，并分析其与骨髓（BM）微环境中达雷妥尤单抗介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）的敏感性是否相关。该研究结果近日发布在Blood杂志上。
研究结果显示，原代BM基质细胞（BMSC）培养上清液（BMSC-sup）和白介素6（IL-6）下调CD38表达并减少达雷妥尤单抗介导的ADCC。通过在MM细胞系中对BMSC-sup的细胞因子谱分析和基因组规模成簇的规则间隔的短回文重复序列（CRISPR）-CRISPR相关蛋白9（Cas9）进行了敲除筛选，并验证了介导CD38下调的JAK-STAT3信号通路，而JAK-STAT1途径介导CD38上调。STAT3敲除使得MM细胞系上BMSC-up和IL-6诱导的CD38下调效应消失。
该研究还证实了，STAT3和CD38在原代MM细胞中表达水平呈负相关。为了评估其潜在的临床相关性，进一步研究了JAK-STAT通路对BMSC-sup诱导的CD38下调的药理抑制作用。进一步研究发现，使用JAK抑制剂芦可替尼（ruxolitinib）可抑制MM细胞系中STAT3的磷酸化，从而上调MM细胞系和患者原代MM细胞中的CD38的表达，并增强针了MM细胞系中的达雷妥尤单抗介导的ADCC。
该研究结果表明，BM微环境中MM细胞上CD38的表达受STAT1（正）和STAT3（负）的调节，并且提示JAK-STAT3途径的抑制剂可以增强CD38的表达和抗CD38 MoAb介导的MM细胞毒性，或可成为MM的一种新的治疗选择。
>>>> 2.JCO：18F-FDG–PET/CT的Deauville标准能用于评估MM患者的疗效。
目前用于监测MM患者BM外的微小残留疾病（MRD）状态的标准检查手段是18F-FDG-PET/CT。有研究者为了确定NDMM患者治疗后使用PET/CT判断CMR的标准，分析了两项孤立的欧洲随机III期临床试验（IFM/DFCI2009和EMN02/HO95）适合移植的NDMM的亚组患者，相关研究结果发布在近日的Journal of Clinical Oncology杂志。
该研究共纳入228例符合条件的NDMM患者，中位随访时间为62.9个月。所有入选的患者的PET/CT检查均是在基线和开始维持治疗之前（PM）进行的。采用多维尔（Deauville）5分法量表（DS）来描述BM[BM评分（BMS）]和局灶性病变[FL；FL评分（FS）]摄取，并通过单因素和多因素分析其对NDMM患者临床结局的影响。
研究结果显示，所有患者中在基线时有78％的患者伴有FL（11％髓外），80％的FS≥4分；且所有患者均有BM弥散摄取（BMS≥4分的患者占35.5％）。在PM时，有31％的患者存在肉眼可见的FL（髓外2％），FS为3和≥4的患者分别为24％和67.7％。在PM时，98％的患者残留的BM弥散摄取，但显著低于基线时水平（BMS主要在2和3之间，只有8.7％的患者BMS≥4）。单因素和多因素分析显示，NDMM患者在PM时PET/CT检测的FS和BMS＜4分较长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。
该研究结果表明，NDMM患者治疗后FL和BM FDG摄取低于肝脏本底（即FS和BMS＜4分）是改善患者PFS和OS的孤立预测因子，可被建议作为PET/CT检测判断CMR的标准，也证实了PET/CT的DS在MM患者中疗效判断的价值。
>>>> 3.JCO：rhG-CSF联合低剂量地西他滨可有效预防高危MRD阴性AML患者allo-HSCT后的复发。
复发是目前高危急性髓细胞性白血病（HR-AML）患者的异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后治疗失败的主要原因。近年来研究者不断探索预防该类患者复发的有效措施。近日有研究者探索了重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）联合小剂量地西他滨（Dec）预防HR-AML患者allo-HSCT后复发的效果，相关研究结果发表在Journal of Clinical Oncology杂志。
该研究为一项II期、开放标签、多中心、随机对照临床研究，将60-100天前接受了all-HSCT且MRD阴性的244例HR-AML患者按1：1随机分配至rhG-CSF联合小剂量Dec（G-Dec组：予以100ug/m2 rhG-CSF第0-5天和Dec 5mg/m2 第1-5天）或不进行干预（非G-Dec组）。主要研究终点是allo-HSCT后复发率，次要研究结果是慢性移植物抗宿主病（cGVHD）发生率，安全性和患者的长期生存情况。
研究结果显示，G-Dec组和非G-Dec组患者的预计2年累积复发率为15.0%vs 38.3%（P＜0.01），危险比（HR）为0.32（95%CI，0.18-0.57；P＜0.01）。G-Dec组和非G-Dec组患者的2年无复发的cGVHD累积发生率无统计学差异。另外可观察到G-Dec组患者中NK细胞，CD8+T和调节性T细胞数量的升高。
该研究结果表明，allo-HSCT后使用rhG-CSF联合小剂量Dec维持治疗可以降低HR-AML患者的复发率，并伴随患者淋巴细胞亚型数目的改变。
>>>> 4.JAMA Oncology：慢性期CML患者停用TKI抑制剂是安全的且能改善患者临床结局。
酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的使用使得慢性粒细胞白血病（CML）患者的存活率显著提高，但同时使用TKI也会伴随不良反应，尤其是疲劳和腹泻。前期有研究表明CML患者停止使用TKI是安全的，并且与某些患者成功实现无治疗缓解（TFR）有关。研究者们为了评估美国CML患者TKI停药后的分子复发（MRec）和患者临床的结局（PROs），开展了一项前瞻性单臂非随机临床研究，相关研究结果发表在近日的JAMA Oncology杂志。
该项针对CML患者停止TKIs后的生存期（LAST）研究，从2014年12月18日至2016年12月12日招募了来自美国14个医学中心的172例患者，至少随访3年，纳入研究的患者均是患有慢性期CML的成年人，这些患者使用伊马替尼（imatinib）、达沙替尼（dasatinib,）、尼洛替尼（nilotinib）或博舒替尼（bosutinib）治疗使得疾病得到了很好的控制，并予以停止TKIs的干预措施，从2019年8月13日至2020年3月23日进行统计分析。监测患者MRec和PROs。
研究结果显示，纳入该研究的172例患者中，有89例（51.7%）是女性，中位年龄为60岁（21-86岁）。在171例可进行分子分析的患者中，有112例（65.5％）患者维持了主要分子应答，而104例（60.8％）患者达到了TFR。在TKI停用时以及在3个月时ddPCR或RQ-PCR无法检测到BCR-ABL1与MRec相关。RQ-PCR检测到的BCR-ABL1的患者分子复发率为50.0％（14/28），RQ-PCR检测不到的BCR-ABL1但ddPCR检测到的BCR-ABL1患者的分子复发率为64.3％（36/56），ddPCR和RQ-PCR两者均检测不到BCR-ABL1的患者为10.3％（9/87）（P≤0.001）。在112例TFR达12个月的患者中，获得了临床意义上的疲劳、抑郁、腹泻、睡眠障碍、疼痛改善的患者分别为90例（80.4％）、39例（34.8％）、98例（87.5％）、24例（21.4％）和5例（4.5％）。重新启动TKIs治疗会导致患者PROs恶化。
研究结果表明，慢性期CML患者疾病控制稳定后停止TKIs是安全的，且60.8％的患者仍处于TFR中；TKIs的停用与患者PROs的改善有关。该研究结果有助于患者和医生做出关于CML患者停用TKIs的决策。另外在TKIs停药时通过RQ-PCR或ddPCR检测到的BCR-ABL1与MRec的风险较高有关。
>>>> 5.EJH：Bisantrene治疗复发/难治性急性髓细胞白血病（R/R AML）患者具有良好的安全性和疗效。
早期研究显示Determine疗法可有效治疗R/R AML患者，且无明显的心脏毒性。一项Ⅱ期单中心研究评估了Determine治疗成人的R/R AML患者的安全性及疗效，该研究结果发表在近日的Eur J Haematol杂志上。
研究结果显示，纳入该研究的10例R/R AML患者接受了既往接受了三线的治疗，其中7例患者在allo-HSCT后复发。最常见的≥3级血液学AE是治疗相关血小板减少症，而最常见的≥3级非血液学AE是黏膜炎。在10例患者中，1例（10％）患者达到CR，3例患者达PR，ORR为40％。
该研究结果显示，Determine治疗R/R AML具有良好的安全性及疗效，值得进一步深入研究。
>>>> 6.新药：国内首个靶向CD20 CAR-T产品获得受理，有望提供国内复发难治CD20阳性的B细胞NHL患者的疗效。
2020年11月6日，上海隆耀生物科技有限公司的LY007细胞注射液获得CDE受理，该产品目前是中国第一个也是唯一一个获得注册临床申请受理的CD20靶点的CAR-T产品。LY007细胞注射液主要用于治疗复发难治的CD20阳性的B细胞型非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），包括弥漫大B细胞淋巴瘤和转化型滤泡性淋巴瘤。
本周专家视角：
芦可替尼或可成为MM新的治疗选择。18F-FDG–PET/CT的Deauville标准也能用于评估MM患者的疗效。rhG-CSF联合低剂量地西他滨在预防高危MRD阴性AML患者allo-HSCT后的复发方面具有令人鼓舞的疗效。Bisantrene治疗R/R AML安全有效。慢性期CML患者停用TKI是安全性高且能改善患者临床结局。国内首个靶向CD20 CAR-T产品获得受理，为国内R/R CD20阳性B-NHL患者带来新希望！
参考文献：
[1].Daisuke Ogiya,Jiye Liu,Hiroto Ohguchi,et al.The JAK-STAT pathway regulates CD38 on myeloma cells in the bone marrow microenvironment:therapeutic implications.Blood.2020 Nov 12;136（20）:2334-2345.
[2].Elena Zamagni,Cristina Nanni,Luca Dozza,et al.Standardization of 18 F-FDG-PET/CT According to Deauville Criteria for Metabolic Complete Response Definition in Newly Diagnosed Multiple Myeloma.J Clin Oncol.2020 Nov 5;JCO2000386.
[3].Lei Gao,Yanqi Zhang,Sanbin Wang,et al.Effect of rhG-CSF Combined With Decitabine Prophylaxis on Relapse of Patients With High-Risk MRD-Negative AML After HSCT:An Open-Label,Multicenter,Randomized Controlled Trial.J Clin Oncol.2020 Oct 27;JCO1903277.
[4].Ehab Atallah,Charles A Schiffer,Jerald P Radich,et al.Assessment of Outcomes After Stopping Tyrosine Kinase Inhibitors Among Patients With Chronic Myeloid Leukemia:A Nonrandomized Clinical TrialJAMA Oncol.2020 Nov 12.
[5].Jonathan Canaani,Ivetta Danylesko,Noga Shemtov,et al.A phase II study of Bisantrene in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia.Eur J Haematol.2020 Nov 6.
