这类肺癌竟会暗度陈仓 在治疗中偷偷变性
前 言
对于驱动基因突变的非小细胞肺癌，能够接受靶向治疗真是不幸中的万幸，然而，你可知道，部分患者在治疗中，病理类型还会转化！而且研究显示，病理类型转化引起的耐药往往更具有侵袭性，并且转化后对EGFR-TKI治疗反应较差，对患者而言，其生存质量下降；而医生则亟需找到有效的方法来应对，对两者都是巨大挑战。
那么，这种转化是怎么回事呢？什么患者会转化？转化后又该怎么治疗呢？
病例分享
王阿姨（化名）今年49，无吸烟史，因咳嗽、咳痰2个月，发现右肺占位10天就诊。
入院后，她在胸腔镜下做了右肺下叶切除术，病理示中分化腺癌。在术后化疗中，王阿姨因严重的消化道反应，只做了3周期的培美曲塞+顺铂方案化疗。术后1年复查CT时，不幸发现肺癌复发了，而且出现了锁骨、纵膈及肺门的多发淋巴结转移。
幸运的是，原手术标本行EGFR基因检测显示19外显子缺失突变，口服一代EGFR-TKI 药物疗效好，服药后病灶缓解。然而，在用药2年左右时，王阿姨出现了靶向治疗耐药，而且更换三代EGFR-TKI 药物，疗效也不好。这时做CT检查发现，不但两肺转移瘤较前增大，而且出现了肝脏、脾脏、双侧肾上腺、双肾结节、骨骼的多发转移瘤。
值得注意的是，医生惊讶地注意到她的化验单中，胃泌素释放肽前体>5,000.00 pg/mL，神经元特异性烯醇化酶352.00 ng/mL，这两个指标均提示神经内分泌肿瘤，难道腺癌“变了性”？
医生急忙做了气管镜检查，果然不出所料，病理结合免疫组化结果均提示小细胞肺癌！给予2周期依托泊苷+卡铂化疗后，症状较前明显缓解，复查CT检查也显示病灶较前缩小。
图 治疗期间胸部CT变化。A：靶向治疗后1月；B：靶向耐药后；C：小细胞化疗2周期后（图源 中国肺癌杂志）
肺腺癌转化为小细胞肺癌
近年来，靶向治疗出现了突发猛进的发展，然而临床上却始终绕不开耐药，几乎所有接受靶向药治疗的患者最终都不可避免地发生耐药，其中耐药的机制多种多样，大部分是发生了其他基因突变。然而，部分患者耐药后却检测不出耐药突变，在苦苦寻找原因后发现，原来病理类型发生了转化！
2006年，Zakowski等首次报道了1例45岁无吸烟史的女性肺腺癌患者，在先后接受厄洛替尼与吉非替尼治疗后发生了耐药，再次活检提示为小细胞肺癌。近年来，越来越多的临床研究关注了这种转化现象。 JCO上发表的一项回顾性研究显示，大约3%~10%的EGFR突变型非小细胞肺癌会转化为小细胞肺癌。
转化机制
目前可能的解释有两种。
肿瘤异质性假说，即病灶组织中 最初可能存在非小细胞肺癌和小细胞肺癌两种成份，由于活检获得的病灶组织较小，未能提供足够的病理材料来确定是否存在混合成份，经治疗后小细胞肺癌细胞继续繁殖，成为病灶中的主要细胞；
小细胞肺癌是肺腺癌在TKI治疗后分化而来，即小细胞肺癌与肺腺癌拥有共同的前体细胞，在治疗的选择压力下幸存并逐步发展而来。研究还显示，小细胞肺癌转化并不依赖于TKI治疗，至于TKI治疗是否具有诱发小细胞覅克隆前体的产生或是加速小细胞肺癌表型获得的作用还需要进一步研究。
转化发生时间
非小细胞肺癌向小细胞肺癌的转化可发生于病程中的任何时间点，Marcoux 等研究表明转化最早发生于2个月，最迟于5年，转化的中位时间为17.8个月。Ferrer等研究则显示NSCLC 向SCLC转化的中位时间为16个月。
转化危险因素
哪种肺腺癌患者容易转化为小细胞肺癌呢？
与原发小细胞肺癌的不同，这些转化的小细胞肺癌发生在不吸烟或轻度吸烟的患者身上。目前报道的发生小细胞肺癌转化的患者大部分为不吸烟的女性，且该类患者发生小细胞肺癌转化的时间更晚。
小细胞肺癌转化似乎在EGFR19外显子突变患者中更多见，占到小细胞转化患者的三分之二。T790M突变在小细胞肺癌转化中很罕见，即使患者先前已经有T790M突变，小细胞肺癌转化后也会丢失T790M突变。
Lee等研究发现，RB1和TP53同时突变的肺腺癌患者有42.8倍更高的可能性在治疗过程中发生病理转化为小细胞肺癌。另一项研究对比了EGFR、RB1、TP53三重突变患者与EGFR突变同时RB1和TP53野生型的患者，发现携带EGFR的患者中未观察到小细胞肺癌转化，而18％的三重突变体转化为小细胞肺癌，这表明小细胞肺癌转化的EGFR突变患者多数伴有RB1和TP53双重失活突变，但伴有RB1和TP53双重失活突变的患者不一定会出现小细胞肺癌转化。
发生小细胞肺癌转化后治疗选择
虽然转化后的肿瘤组织大多仍然带有EGFR基因突变，但EGFR基因不再主导蛋白质的产生，因而作用于蛋白的靶向药失去效力。因此，对于发生小细胞肺癌转化的患者应当采取小细胞肺癌的标准治疗方法，根据患者自身情况进行个体化治疗。
化疗
对于广泛期SCLC的一线治疗，主要为含铂双药化疗，例如依托泊苷+顺铂/卡铂、伊立替康+顺铂/卡铂；回顾性数据显示小细胞肺癌转化的患者接受标准的依托泊苷+顺铂化疗的疗效与原发小细胞肺癌相似。紫杉醇类化疗也有一定的疗效，客观缓解率50%。
靶向治疗
对于转化前未接受TKI治疗的患者，转化后可根据驱动基因突变状态选择相应的TKI治疗。转化前已经接受TKI治疗的患者，转化后可根据驱动基因突变状态继续或再次使用原先的TK I治疗。在一些回顾性病例中报告了化疗时继续EGFR靶向治疗，提示对一些脑转移病例，继续使用奥希替尼有助控制脑转移，但化疗与靶向治疗联用的疗效依然缺乏足够的研究。
免疫治疗
目前PD-L1单抗联合化疗一线治疗小细胞肺癌已经获批，但这些药物的Ⅲ期临床研究均未纳入小细胞肺癌转化患者，一项回顾性数据显示17例小细胞肺癌转化患者接受免疫治疗，其中包括8例接受双免疫治疗均无一有临床反应，最长无进展时间只维持了9周。
总体而言，与肺癌诊断后的中位总生存期为30个月左右相比，小细胞转化后患者的中位总生存期仅在10～11个月，与原发小细胞肺癌相似。
重复活检的重要性
美国国立综合癌症网络（NCCN）2020 年第 1 版指南中明确指出在针对性治疗后肺癌发生进展时，需进行组织活检或留取细胞学标本，其主要目的在于：1）怀疑发生小细胞肺癌转化时，以最少的组织用于免疫组织化学检测，用以确认最初的病理类型或不同的组织类型；2）保存用于分子分析的材料。因此在临床工作中如果患者病情出现进展，及时重复活检对于制定新的治疗策略十分必要。
虽然非小细胞肺癌靶向治疗后转化为小细胞肺癌少见，但是对于靶向药物耐药后新增大的、新出现的病灶，有必要进行二次穿刺病理活检，尤其是易发生小细胞肺癌转化的高危人群，以便及时调整治疗方案。
肺腺癌还会怎么变？
肺腺癌转化为鳞状细胞癌
目前关于肺腺癌转化为鳞状细胞癌的报道病例少于小细胞肺癌转化，对其机制的研究也比较少。介于临床观察到发生鳞状细胞癌转化的患者也保留了与基线肺腺癌一样的驱动基因改变，而这些突变在原发鳞状细胞癌中出现的概率很低，提示第二原发肿瘤可能性比较小。
因此，与小细胞肺癌转化类似，鳞状细胞癌转化目前最合理的模型也是共同起源模型。值得注意的是，鳞状细胞癌转化在未接受TKI治疗的患者中也被发现，这提示鳞状细胞癌转化与小细胞肺癌转化同样不依赖于TKI的使用。
肺腺癌转化为肺大细胞神经内分泌癌
目前报道肺大细胞神经内分泌癌转化的病例较少，有研究认为，小细胞覅与肺大细胞神经内分泌癌同属于神经内分泌肿瘤，其转化机制可能存在相似之处。
肺腺癌转化为肉瘤
肺腺癌患者经治疗后组织出现肉瘤样分化，这一现象可能与上皮-间质转化有关。Pang等研究表明，在NSCLC组织中出现额外的肉瘤或肉瘤样成分往往伴随上皮形态肿瘤细胞向间质形态的转化，在这一过程中，与化疗及TKI耐药性相关的突变基因，例如KRAS、c-MET、EGFR等，往往出现表达上调。
目前已知EGFR突变伴有RB1+TP53双重失活突变者，发生小细胞肺癌转化风险较高，这类患者靶向治疗耐药进展后有条件应再次取得肿瘤组织标本进行病理诊断，对于无法取得肿瘤组织标本，ctDNA又找不到耐药突变的患者，肿瘤标志物ProGRP和NSE检测可以提示患者是否转化为小细胞肺癌。另外，除了注意EGFR突变患者会出现小细胞肺癌转化，还要警惕其他病理类型的改变。对于靶向药物耐药后新增大的、新出现的病灶，有必要进行二次穿刺病理活检，以便及时调整治疗方案。
部分参考文献
[1] 薛淑萍 俞婷婷 张琰等.肺腺癌靶向治疗后小细胞肺癌转化的病例报道. 《中国肺癌杂志》2015年第10期 656-660.
[2]Marcoux N, Gettinger SN, O'Kane G,et al. EGFR-Mutant Adenocarcinomas That Transform to Small-Cell Lung Cancer and Other Neuroendocrine Carcinomas: Clinical Outcomes. J Clin Oncol. 2019 Feb 1;37（4）:278-285.
[3] Lee JK, Lee J, Kim S, et al. Clonal History and Genetic Predictors of Transformation Into Small-Cell Carcinomas From Lung Adenocarcinomas. J Clin Oncol. 2017 Sep 10;35（26）:3065-3074.
[4]Chen B, Hu B, Li W, et al. Transformation from NSCLC to SCLC: when did it happen? Lancet Oncol. 2015 Jul;16（7）:e309.
[5] 谢同济,李研,邢镨元.驱动基因阳性肺腺癌在靶向治疗中病理类型转化的机制与治疗策略.《中国肺癌杂志》2020年第8期.
