一文读懂最新慢性淋巴细胞白血病诊疗

CLL是西方世界最常见的白血病，每年发病率达4.2/10万。对于年龄＞80岁的人群，每年发病率增加至30/10万以上。CLL患者诊断时的中位年龄为72，据报道，约10%的CLL患者年龄小于55岁。由于CLL存在遗传易感性，CLL患者家庭成员的患病风险增加6-9倍。

 

诊断标准

 

  • CLL的诊断要求外周血形态成熟的单克隆B淋巴细胞≥5×109／L，流式符合CLL表型。

     

  • 外周血CLL样细胞不足5×109／L且无淋巴结肿大、器官肿大或其他髓外病灶时，诊断为单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）。

     

  • 外周血CLL样细胞不足5×109／L，而淋巴结、脾脏或其他髓外部位受累时，诊断为小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），需要注意的是，SLL和CLL是同一种疾病，两者的区别主要在于临床表现：CLL主要表现为外周血和骨髓浸润为主；而SLL则主要以淋巴结、脾脏等淋巴器官肿大等淋巴瘤表现为主。

 

疾病分期

 

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启动治疗时机

 

1.无治疗指征，推荐观察等待：

 

既往研究表明，对于无治疗指征患者化疗并不能带来生存优势。这部分患者的标准治疗是观察等待（watch-and-wait）策略（1A）。在第1年，每3-12个月进行一次血细胞计数和临床检查，此后所有患者应每3个月随访一次。

 

由于缺乏临床证据，对于局限性、早期SLL无法给出循证治疗建议，但一致认为SLL的处理与CLL相似，SLL患者中仅考虑在特定局部对症状性淋巴结病进行局部放疗。

 

推荐意见：

 

无治疗指征CLL患者的标准治疗是观察等待策略（1A）。

 

2.有下述治疗指征之一，启动治疗：

 

  • 存在进行性骨髓功能衰竭的证据，表现为发生贫血和/或血小板减少或贫血恶化。血红蛋白（Hb）＜100 g/L或血小板计数＜100×109/L为治疗适应证。但需要指出的是，在一些患者中，血小板可能会在很长一段时间内保持＜100×109/L的稳定状态，此时并不需要治疗干预；

     

  • 显著（即左肋缘下≥6 cm）或进行性或症状性脾肿大；

     

  • 显著（即最长直径≥10 cm）或进行性或症状性淋巴结病；

     

  • 进行性淋巴细胞增多症，2个月内增加≥50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）＜6个月。LDT可以通过在2-3个月的观察期内，每隔两周测定绝对淋巴细胞计数（ALCs）的线性回归外推获得；初始血液淋巴细胞计数＜30×109/L的患者可能需更长的观察期来确定LDT。应排除CLL以外，导致淋巴细胞增多的因素（如感染、使用激素），尤其是当LDT作为启动治疗的唯一标准时；

     

  • 自身免疫并发症，包括对皮质类固醇反应不佳的贫血或血小板减少症；

     

  • 症状性或功能性结外受累（如皮肤、肾脏、肺、脊柱）；

     

  • 疾病相关症状定义为以下任何一种情况：

  • 过去6个月内不明原因体重减轻≥10%；

  • 严重疲乏[即欧洲肿瘤协作组体能状态（ECOG-PS）≥2；无法工作或进行日常活动]；

  • 发热≥38.0℃持续≥2周，且无感染证据；

  • 盗汗≥1个月，且无感染证据。

 

应排除导致这些症状的其他因素（例如继发性肿瘤、感染、睡眠障碍、焦虑、绝经），特别是当任何上述症状是启动治疗的唯一标准时。

 

一线治疗

 

CLL一线治疗有不同可用的治疗策略（图1），包括Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）如伊布替尼持续治疗直至疾病进展或以化疗为基石与CD20抗体进行时间限制性治疗。此外，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）最近批准维奈托克+奥滨尤妥珠单抗用于CLL的一线治疗也成为一种替代治疗选择。治疗决策应包括评估IGHV和TP53状态及患者相关因素，如用药情况、合并症、经济情况和治疗依从性。

 

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图1 CLL的一线治疗（a 只有在有理由反对靶向治疗或无法使用靶向治疗时，才使用CIT作为替代治疗；b 在65岁以上患者中也可考虑BR；c 可用情况下使用；d 如果批准且可用）

 

  • 在III期随机试验中，与固定时间的抗CD20单抗为主的免疫化疗（CIT）[FCR（利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺）、苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）、苯丁酸氮芥+奥滨尤妥珠单抗]相比，伊布替尼单药治疗或与CD20单抗联用的无进展生存期（PFS）更长（1A）。然而，尚未确定伊布替尼的最佳治疗持续时间。

 

  • 对于有合并症的患者，与CIT相比，维奈托克+奥滨尤妥珠单抗联合治疗（如可用）作为首选治疗（1A）。

 

  • CIT仍被认为是适合IGHV突变CLL患者的一线治疗（2B），在咨询患者时，应考虑CIT诱发继发性肿瘤、白血病/骨髓增生异常综合征（MDS）和感染的长期风险。

 

  • 对于接受CIT治疗的年轻适合CLL患者，应接受FCR治疗（1A）。对于＞65岁的健康患者，由于FCR的感染和继发髓系肿瘤可能增加，应考虑BR（图1）（1A）。

 

  • TP53突变或del（17p）患者应接受BTKis作为一线治疗（3A）。

 

  • 磷酸肌醇3激酶（PI3K）抑制剂艾代拉里斯+利妥昔单抗可用于不适合接受任何其他治疗的患者（3A）。

 

复发和难治性CLL的治疗

 

与一线治疗一样，复发后治疗仅适用于有症状的患者（图2），复发但无症状的CLL患者可以在不治疗的情况下长期接受随访。若接受靶向治疗时，疾病仍快速进展，建议立即调整治疗方案。

 

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图2 复发CLL的治疗

 

如果持续治疗后3年内，出现症状性复发或对治疗无应答，无论一线治疗的类型如何（CIT或新型治疗），均应改变治疗方案：

 

应选择以下两种治疗选择之一（1A）：

  • 维奈托克+利妥昔单抗治疗24个月；

  • 伊布替尼或阿卡替尼或其他BTK抑制剂持续治疗。

 

备选方案包括：

  • PI3K抑制剂艾代拉里斯联合利妥昔单抗（2B）；

  • CIT，除非发现TP53突变或del（17p）且无其他可用的抑制剂或细胞疗法治疗选择；既往BR的缓解应持续至少3年以证明再次给药的合理性（2B）。由于毒性发生率和继发性髓系肿瘤风险增加，不建议重复给予FCR（5B）。

 

对于上述治疗方式的选择，应与患者讨论以下几个方面：

  • 治疗持续时间（无终止vs.固定持续时间）；

  • 给药途径（口服vs静脉）；

  • 依从性（口服vs静脉）；

  • 证据（目前，伊布替尼一线治疗后启动维奈托克二线治疗的数据更多）；

  • 并发症风险（尤其是存在特定合并症时：伊布替尼或其他BTKi的出血和心脏合并症/维奈托克的肾功能受损和中性粒细胞减少症）；

  • 既往治疗的反应和副作用；

 

对于既往CIT后BCRi治疗期间发生的进展，则首选基于维奈妥昔单抗的治疗，换用其他CIT或BCRi不能诱导持久缓解（3B）。

 

如果既往时间限制性治疗后达到长期缓解（＞3年），患者可再次接受相同的治疗方案，但证据有限（2B）。

 

造血干细胞移植和细胞治疗

 

自体干细胞移植（autoSCT）对CLL无效（1A），以下情况应考虑同种异体干细胞移植（alloSCT）：

 

  • TP53突变或del（17p）的CIT难治性患者，但对新型抑制剂治疗应答完全。如果移植风险较低，应与患者讨论AlloSCT这一治愈性选择；

  • CIT和新型抑制剂治疗难治的患者，即使是非复发死亡风险较高的患者[造血细胞移植合并症指数（HCT-CI）评分≥3）]（3B）；

  • 治疗后缓解且克隆与CLL相关的Richter转化患者。

 

对于以上三组人群，在临床试验中使用嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞或双特异性T细胞衔接器（BiTE）抗体治疗可能是alloSCT的替代方法（5B）。但CAR-T细胞治疗CLL的经验较少，至少在两个方面与alloSCT有很大区别：

 

  • 较低的非复发死亡率，可能存在急性毒性反应（细胞因子释放综合征；CAR-T细胞相关性脑病综合征），使得这种方法可用于有一些合并症的患者；

  • 长期治疗潜力尚不确定

 

 

参考文献

1.Eichhorst B,Robak T,Montserrat E,Ghia P,Niemann CU,Kater AP,Gregor M,Cymbalista F,Buske C,Hillmen P,Hallek M,Mey U;ESMO Guidelines Committee.Electronic address:clinicalguidelines esmo.org.Chronic lymphocytic leukaemia:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up†.Ann Oncol.2020 Oct 19:S0923-7534（20）42469-X.

2.刘澎.复旦大学附属中山医院慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤诊疗规范（v1.2018）[J].中国临床医学,2018,25（1）:157-160.