DACOTA研究：地西他滨较羟基脲治疗进展期增生性CMML无生存优势

1美国血液学年会（ASH）成立于1958年，是全球最大的血液疾病病因及治疗的专业协会，其使命在于促进血液病研究及诊治水平的提升。2020年12月5日~8日，第62届美国血液学年会（ASH）首次以线上形式召开，汇集了世界各地的血液肿瘤专家，将公布多项重磅研究结果。来自国际多中心合作的DACOTA研究，对比了地西他滨（DAC）和羟基脲（HY）治疗进展期增生性慢性粒单核细胞白血病（CMML）的疗效及安全性，入选今年的ASH会议的口头发言。【肿瘤资讯】特此整理，与您共享ASH会议上的重磅研究进展。

题目：Decitabine Versus Hydroxyurea for Advanced Proliferative CMML: Results of the Emsco Randomized Phase 3 Dacota Trial

摘要编号：654

汇报时间：2020年12月7日，星期一：11：45 AM

研究目的

仅有的CMML特异性随机临床试验（RCT）确立了羟基脲（HY）作为进展期增生性CMML的主要治疗方法的地位（Wattel Blood 1996）。在欧洲，唯一被批准用于CMML治疗的去甲基化药物（HMA）为阿扎胞苷（AZA），可用于治疗非增生性CMML-2。一项Ⅱ期临床研究结果提示，地西他滨（DAC）在进展期增生性CMML中具有治疗有效性（Braun Blood 2011，Santini Leukemia 2018）。本研究则开展了DAC（前3个周期±HY）对比HY治疗进展期增生性CMML的RCT。

研究方法

DACOTA研究（EudraCT 2014-000200-10）纳入未治疗（或HY <6周）的增生性（WBC≥13×10⁹/L）的CMML患者。Wattel等人将增生性CMML定义为具有髓外浸润，或符合≥2项下列标准：骨髓原始细胞≥5％，异常核型（除外–Y），中性粒细胞计数≥16×10⁹/L，血红蛋白＜10g/dL，血小板＜100×10⁹/L或脾肿大超过肋缘5 cm。患者按1:1随机分配至DAC（20 mg/m²/d IV 5d/28d）及HY（1g/d，根据白细胞计数调整，1疗程28d）组，接受治疗至死亡、AML转化或进展。主要研究终点为无事件生存（EFS），事件为死亡、AML转化、≥3个疗程后骨髓增殖进展或≥6个疗程后原始细胞和血细胞减少进展。通过修正版IWG 2006标准，以骨髓形态学的改善来评估治疗反应。进行意向治疗分析（ITT）时，将缺失值视为治疗失败。

研究结果

2014年10月至2019年9月，对来自47个中心的217例患者进行了筛查，170例患者进行随机分组（84 DAC和86 HY），其中12例（6 DAC和6 HY）未接受过治疗。中位年龄为73（68~78）岁。WHO分类CMML-NA、1、2的患者分别为2、114和54例。中位白细胞计数为34.9×10⁹/L（22.9~55.7）。细胞遗传学风险（Such Haematologica 2011）良好、中等、差、NA的比例分别为69％、12％、18％和1％。TET2突变、SRSF2突变、ASXL1突变和信号通路基因（CBL，JAK2，FLT3，KIT，NRAS，KRAS和CSF3R）阳性分别占64％、51％、62％和57％。在随机分组之前，72例患者接受了中位27天的HY治疗。

除了HY组的年龄较DAC组大（74 vs 71.5岁）之外，两组患者基本特征无明显差异。DAC组中位治疗为5疗程（3~12），HY组中位治疗为6疗程（3~14）。截至2020年6月15日，DAC组中5例患者及HY组中10例患者仍在接受治疗。DAC组中断治疗的原因有死亡（n = 19）、AML转化（n = 16）、进展（n = 9）、血液学毒性（n = 13）或其他原因（n = 21）。HY组中断治疗的原因有死亡（n = 14）、AML转化（n = 13）、进展（n = 18）、血液学毒性（n = 6）或其他原因（n = 20）。126例患者接受了3疗程治疗，85例患者接受了6疗程治疗。在ITT人群中，DAC组和HY组在第3周期时的总反应率（ORR）分别为56％（7CR，25 mCR±HI，15 SD + HI）、30％（0 CR，8 mCR±HI，18 SD + HI）（P = 0.0011）。DAC组和HY组在第6疗程的ORR分别为32％（6 CR，9 mCR±HI，12 SD + HI）和17％（2 CR，4 mCR±HI，9 SD + HI）（P = 0.033）。DAC和HY组的中位反应持续时间分别为15.9和18.2个月（P = 0.81）。DAC组有49％的患者至少发生过一次感染和出血，而HY组则为31％。DAC组和HY组中至少需要1次住院的患者比例分别为55％、38％（P = 0.05）。DAC和HY组≥2级非血液学不良事件发生率分别为79％、63％（P = 0.03）。DAC组中有13例患者发生≥3级心血管不良事件，而HY组中为4例。

中位随访13.9个月，DAC和HY组的中位EFS分别为12.6、10.3个月（参照DAC组，HR = 1.14，95%CI 0.8~1.64，P = 0.46）。DAC和HY组的中位无AML生存时间（AMLFS）分别为13.6、15.8个月（P = 0.86），中位OS分别为18.4、23.1个月（P = 0.72）。将死亡和AML转化作为危险因素，两组之间的AML累积发生率（P = 0.1）及非转化死亡率（P = 0.06）均无显著差异。HY组中有30例患者退出研究后接受了HMA治疗（DAC 13例，AZA 16例，DAC+AZA 1例）。从HY组接受HMA治疗开始统计，DAC和HY组的中位OS分别为18.4、30.4个月（P = 0.15）。DAC组中10例患者进行了移植，HY组中3例患者进行了移植。

研究结论

RCTs在进展期增生性CMML中是可行的，但仍未满足临床需求。在这些患者中，DAC较HY无总生存（OS）、EFS优势。HY仍然是进展期增生性CMML的有效治疗选择。但是，HY组中有三分之一随后接受了去HMA治疗，DAC组中有更多的患者获得了治疗反应，并桥接异基因造血干细胞移植（HSCT）。

资料来源

https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper138680.html