EGFR-TKI联合PARP抑制剂，不能提高EGFR+晚期肺腺癌的疗效

采用EGFR-TKI联合PARP抑制剂奥拉帕利，EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗效果能否进一步提高？近期，来自西班牙和墨西哥的学者进行的多中心II期GOAL临床研究探索了这一问题，但结果令人失望，研究全文近期在线发表于Lung Cancer杂志。《肿瘤瞭望》对全文进行编译，以飨读者。

研究背景

世界范围内，肺癌位居恶性肿瘤发病率和死亡率的第一位，针对驱动基因的靶向治疗大大改善了这部分患者的预后。携带EGFR敏感突变的患者，相应的TKI类药物是首选治疗。目前上市的TKI类药物包括一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼，二代药物阿法替尼、达可替尼以及近期批准上市的三代药物奥希替尼。60~80%的患者对TKI治疗有响应，但经过中位12~14个月的PFS后，患者可因耐药而导致治疗失败，其中，最常见的耐药机制为T790M突变，为优化治疗策略，研究者对一代、二代或三代药物的疗效进行了比较。目前研究发现，二代EGFR-TKI达可替尼及三代奥希替尼可改善患者的PFS以及OS。

为进一步提高疗效，一代、二代或三代EGFR-TKI与其他药物进行联合是常见的治疗策略。研究发现，DNA双链损伤可通过两种方式修复：同源重组修复（HDR）或非同源末端链接，缺乏关键性HDR调解因子，如携带BRCA1基因突变的患者，对于PARP抑制剂敏感。目前，已经有三款不同的PARP抑制剂获批治疗携带HDR缺陷的肿瘤。基础研究发现，BRCA1的mRNA水平和患者接受厄洛替尼治疗后的PFS有关。因此我们作出如下假设：PARP抑制剂奥拉帕利可降低BRCA1的mRNA水平，并提高对EGFR-TKI吉非替尼的敏感性。

在Ib期临床研究中，我们已经确认了吉非替尼联合奥拉帕利是安全的，且两者之间不存在相互作用。后期的推荐剂量为吉非替尼250 mg，口服，每日一次，联合奥拉帕利200 mg，口服，每日三次。本文旨在报道研究的Part2部分结果。

研究方法

GOAL是一项多中心、随机、Ib/II期临床研究，共在西班牙和墨西哥两个国家进行。入组携带EGFR敏感突变的IV期肺腺癌患者，患者年龄均≥18周，且基于RECIST标准至少有一个可测量病灶，PS评分0~2分。既往接受化疗的患者不允许入组，但术后辅助化疗的患者，若末次化疗时间与复发间隔超过6个月，则允许入组。

符合入组标准的患者接受吉非替尼250 mg，每日一次联合奥拉帕利200 mg，每日三次的治疗，每28天为一个周期。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。研究每8周进行一次疗效评估。

本研究的主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点为总生存（OS）、客观缓解率（ORR）及安全性。该研究假设单药组和联合组的PFS分别为10个月和16个月，相应HR=1.6，I类错误和把握度分别设定在0.05和0.8，最终共需要186例患者入组。研究共设置一次中期分析和一次最终分析，首次中期分析在出现58例疾病进展或死亡事件时进行，预设的显著性水准设定为0.001。

研究结果

从2013年9月至2016年7月，共计182例肺癌患者随机化并接受吉非替尼单药或吉非替尼联合奥拉帕利治疗，两组均有91例患者，所有至少接受一次研究药物治疗的患者组成修订后的ITT人群，单药组和联合组分别有7例和1例患者撤销知情同意，最终两组分别有84例和90例患者组成符合方案集（图1）。

两组之间基线特点均衡可比，19del的比例分别为57.14%和62.64%，21L858R突变的比例分别为38.46%和27.47%（图2）。

两组中位随访时间分别为26.2个月和21.2个月。数据截止时间为2018年9月。

PFS：单药组和联合组的中位PFS分别为10.9个月和12.8个月，差异无统计学意义（HR=1.38，P=0.124）。携带19del的患者，中位PFS分别为11.3个月和10.9个月，携带21L858R突变的患者，中位PFS分别为10.2个月和12.8个月（图3）。

OS：单药组和联合组的OS分别为23.1个月和23.3个月（HR=0.82，P=0.345）。携带19del的患者，两组OS分别为25.5个月和25.3个月；携带21L858R突变的患者，两组OS分别为21.1个月和16.4个月（图4）。

ORR：两组的ORR分别为67%和71%（P=0.601），中位响应持续时间分别为9.4个月和11.3个月（HR=1.24，P=0.307）（图5）。

安全性

任何全因严重不良反应发生率在单药组和联合组分别为42%和51.8%，两组均有61%的患者出现3度级以上全因不良反应，其中，4.4%和24.7%的患者考虑可能与治疗药物有关。

两组均有1例患者出现致死性不良反应，分别有3%和14%的患者因不良反应导致治疗永久终止。在吉非替尼联合奥拉帕利组，分别有30%和33%的患者因不良反应导致奥拉帕利治疗剂量降低及治疗延迟。最常见的不良反应包括贫血（49%和83%）、腹泻（63%和69%）、乏力（54%和50%）。

研究结论

携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，在吉非替尼基础上进一步联合奥拉帕利并未给患者带来进一步获益，且显著增加了血液学以及胃肠道毒性。

参考文献
Campelo RG et al Lung Cancer. 2020 Oct 3;150:62-69.
DOI：10.1016/j.lungcan.2020.09.018.
文献来源：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33070053/