徐兵河教授：HER2阳性晚期乳腺癌PHOEBE研究全面解读与展望

第十六届全国乳腺癌会议暨第十五届上海国际乳腺癌论坛于10月23日至25日在线上顺利召开。本届会议是一场形式多样、内容丰富、涉及广泛的乳腺肿瘤学术盛宴。会议主题为“疫”起进入精准医学时代。会议期间，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授全面解读了III期PHOEBE研究的研究背景和主要结果。

HER2阳性乳腺癌晚期二线治疗现状

HER2+乳腺癌侵袭性强、进展快，预后较差。在出现HER2靶向治疗之前，其5年生存率很差。近年来，得益于抗HER2靶向治疗，HER2+乳腺癌患者的生存率得到了显著改善。

近年来抗HER2靶向治疗新药不断涌现。自1998年曲妥珠单抗上市之后，抗HER2靶向治疗药物包括大分子单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和ADC类药物，为乳腺癌患者带来了更多治疗选择。其中，吡咯替尼占据了一席之地。

中国自主原研抗HER2靶向药物——吡咯替尼

吡咯替尼是一种可靶向HER1/HER2/HER4的不可逆TKI。吡咯替尼与HER1/HER2/HER4胞内酪氨酸激酶区ATP结合位点共价结合，阻止HER家族同/异源二聚体形成，抑制自身磷酸化，从而阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长。

吡咯替尼Ib期临床研究

在既往开展的一项单臂、开放标签、单中心Ib期剂量爬坡临床研究中，吡咯替尼从每日80mg剂量爬坡至480mg，研究者最终确认了吡咯替尼单药治疗晚期乳腺癌的最大耐受剂量（MTD）为400mg qd。

有效性：吡咯替尼单药治疗HER2+晚期乳腺癌客观缓解率（ORR）达到50%，400mg剂量组的ORR达87.5%，疾病控制率（DCR）为80.6%，中位无进展生存期（PFS）达35.43周（近9个月）。

同时，研究还证实，ctDNA预测抗HER2疗效优于组织检测，ctDNA伴随诊断可显著提高治疗的有效性和准确性。

该研究结果于2017年发表在《JCO》杂志上，这是国内第一篇发表在《JCO》杂志上的I期临床研究，SABCS将此研究评为2017年乳腺癌重要进展之一。吡咯替尼开创了中国自主研发抗肿瘤药物仅凭借I期研究就登上全球顶级期刊的先河。吡咯替尼I期研究即受到了广泛关注。

吡咯替尼联合治疗I期临床研究

紧随其后，徐兵河教授团队又开展了一项I期单中心临床研究，旨在探索吡咯替尼+卡培他滨在HER2+转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性，研究结果于2019年发表于《Clinical Cancer Research》杂志。结果显示，吡咯替尼+卡培他滨的中位PFS达22.1个月，ORR达70.6%。研究同时发现，多重遗传改变与PFS较差显著相关。

吡咯替尼联合治疗II期临床研究

基于吡咯替尼联合治疗I期研究的较好结果，徐兵河教授团队开展了吡咯替尼+卡培他滨联合治疗的II期研究，该研究是一项全国多中心随机对照临床研究，研究纳入HER2+晚期乳腺癌患者，既往接受或未接受过曲妥珠单抗均可入组，患者既往接受过≤2线化疗。入组患者按1:1比例随机分配接受吡咯替尼+卡培他滨或拉帕替尼+卡培他滨。主要终点为ORR。

结果显示，吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨可使患者ORR明显提高，两组ORR分别为78.5%和57.1%（P=0.01）。两组的中位PFS分别为18.1个月和7.0个月（HR=0.36，P＜0.001），吡咯替尼对比拉帕替尼可降低疾病进展/死亡风险达64%。中位肿瘤进展时间（TTP）分别为19.5个月和7.0个月，中位缓解持续时间（DOR）分别为16.7个月和8.4个月。此外，孤立评审委员会（IRC）评估的中位PFS分别为12.6个月和5.6个月（HR=0.37，P＜0.001）。

亚组分析显示，无论既往是否接受过抗HER2治疗，患者均能从吡咯替尼方案中获益。在既往未接受过HER2治疗亚组患者中，吡咯替尼组和拉帕替尼组的中位PFS分别为18.1个月和5.6个月（HR=0.366，P=0.0013）。既往接受过抗HER2治疗亚组患者中，两组的中位PFS分别为未达到和7.1个月（HR=0.374，P=0.0031）。

该研究结果于2019年再次发表于《JCO》杂志。基于该II期研究结果，CDE通过优先审评通道，有条件批准吡咯替尼上市，用于HER2阳性的晚期乳腺癌治疗，这是中国首个基于II期临床研究结果快速审批上市的实体瘤靶向药物。

PHOEBE研究解读

根据国家药监部门要求，进一步开展了III期研究——PHOEBE研究。

今年ASCO大会上，徐兵河教授团队公布了III期PHOEBE研究结果。实验设计与II期研究一致，但样本量扩大了一倍。入组患者随机分配，在21天周期的第1至14天连续接受吡咯替尼（400mg，每日一次）或拉帕替尼（1250mg，每日一次）+卡培他滨（1000mg/m²，每日两次）。主要研究终点为盲态孤立中心（BICR）评估的PFS。中期分析显著性阈值，需P≤0.0066才能证明吡咯替尼优于拉帕替尼。

预设中期分析显示，两组患者基线特征均衡可比。吡咯替尼组（n=134）和拉帕替尼组（n=132）由BICR评估中位PFS分别为12.5个月和6.8个月（HR=0.39，P<0.0001），符合显著性差异标准（P≤0.0066）。由研究者评估的中位PFS分别为11.0个月和5.6个月（HR=0.42，P＜0.0001）。各亚组分析结果显示，各亚组患者接受吡咯替尼均有获益。

无论在曲妥珠单抗耐药患者（12.5个月 vs. 6.9个月）（HR=0.60）还是非曲妥珠单抗耐药患者（12.5个月 vs. 5.6个月）（HR=0.33）中，均观察到吡咯替尼可使患者PFS获益。

曲妥珠单抗耐药定义为：辅助治疗阶段曲妥珠单抗治疗完成后6个月内出现疾病复发，和/或转移性乳腺癌接受曲妥珠单抗治疗后3个月内疾病进展。

吡咯替尼组的ORR高于拉帕替尼组，两组ORR分别为67.2%和51.5%，临床获益率（CBR）也高于拉帕替尼组，分别为73.1%和59.1%。吡咯替尼组的中位DOR也更长，分别为11.1个月和7.0个月，数据截止时，两组分别有70%和48.5%的患者仍在持续缓解。

中位OS均未达到，吡咯替尼组获益趋势更明显（HR=0.46），吡咯替尼组和拉帕替尼组的12个月OS率分别为91.3%和77.4%。

3级或以上最常见的不良事件为腹泻（两组分别为30.6％和8.3％）和手足综合征（16.4％ vs 15.2％）。

此外，吡咯替尼在II期研究、III期PHENIX研究、PHOEBE研究中的PFS获益稳定，基本在近1年左右。

吡咯替尼更长、稳健的中位PFS为HER2阳性晚期乳腺癌的治疗带来了更强的信心。

小结：在中国HERR2阳性晚期乳腺癌中，吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨显示了更优的疗效和生存获益，吡咯替尼+卡培他滨目前已成为中国HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗方案。

吡咯替尼应用前景展望

目前，研究者正在继续探索吡咯替尼更多适应证，包括在新辅助治疗、晚期一线治疗和高危患者的辅助治疗的作用，期待研究结果的尽快公布，希望能为广大医生和患者提供更多新的治疗选择。

总结
如何延长HER2+晚期乳腺癌患者的生存期仍存在挑战，在既往的临床试验中，吡咯替尼用于HER2+晚期乳腺癌患者二线治疗的疗效可观。

PHOEBE研究证实：在既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2+晚期乳腺癌患者中，再接受吡咯替尼治疗的PFS较拉帕替尼显著延长5.7个月（中位PFS，12.5个月 vs 6.8个月）。

吡咯替尼治疗的ORR较拉帕替尼增加15.6％，达67.2％。CBR増加14％，达73.1％。

腹泻是吡咯替尼的主要不良反应，发生早，持续时间短，随治疗周期推进发生率迅速下降，及时处理可有效控制腹泻。

PHOEBE研究表明：吡咯替尼+卡培他滨为中国HER2+晚期乳腺癌患者二线标准治疗方案。

吡咯替尼用于晚期患者一线治疗及早期新辅助、辅助治疗的研究正在进行中，期待吡咯替尼为HER2+乳腺癌患者的治疗策略添砖加瓦。