新诊断FLT3mut +AML患者：吉瑞替尼联合AZA或AZA单药治疗的Ⅲ期开放标签研究
美国血液学年会（ASH）成立于1958年，是全球最大的血液疾病病因及治疗的专业协会，其使命在于促进血液病研究及诊治水平的提升。2020年12月2日~8日，第62届美国血液学年会（ASH）首次以线上形式召开，汇集了世界各地的血液肿瘤专家，将公布多项重磅研究结果。来自国际多中心合作的NCT02752035研究，对不能耐受高强度化疗的新诊断FLT3突变急性髓系白血病（AML）患者应用吉瑞替尼联合阿扎胞苷或阿扎胞苷单药进行了开放标签Ⅲ期随机临床试验，入选今年ASH会议的口头发言。【肿瘤资讯】特此整理，与您提前共享ASH会议上的重磅研究进展。
题目：Phase 3, Multicenter, Open-Label Study of Gilteritinib, Gilteritinib Plus Azacitidine, or Azacitidine Alone in Newly Diagnosed FLT3 Mutated（FLT3mut+） Acute Myeloid Leukemia（AML） Patients Ineligible for Intensive Induction Chemotherapy
摘要编号：27
汇报时间：2020年12月5日，星期六：8 : 15 AM
研究目的
吉瑞替尼（Gilteritinib）是一种口服FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，已被证实治疗FLT3突变的（FLT3mut +）复发/难治性AML有效，包括内部串联重复（ITD）和酪氨酸激酶域（TKD）突变。FLT3 ITD突变的AML细胞系和患者白血病细胞体外试验中，吉瑞替尼的FLT3抑制作用联合阿扎胞苷（AZA）可抑制肿瘤生长，并诱导其凋亡和分化。此外，在具有FLT3 ITD突变的小鼠AML异种移植模型中，与单独应用两种药物相比，联合应用吉瑞替尼与AZA显示了协同作用。本研究是一项正在进行的Ⅲ期开放标签随机试验，旨在比较吉瑞替尼联合AZA或AZA单药对新诊断（ND）不宜高强度诱导化疗的FLT3mut +成人AML患者的疗效（NCT02752035）。
研究方法
本研究纳入了符合以下标准的ND FLT3mut +（ITD或TKD [D835/I836]）AML患者，包括：（a）≥65岁且研究者认为不宜行高强度诱导化疗者；或（b）年龄在18～64岁且有特殊合并症，因此不适合进行高强度诱导化疗者。该研究从一个安全队列开始，在该队列中，患者在第1～28天口服吉瑞替尼80mg/d作为初始剂量（或在下一个剂量水平口服120mg/d），在第1～7天联合AZA 75mg/m2/d。随后的随机分组中，计划将约250例患者按2：1随机分配为第1-28天口服吉瑞替尼，第1-7天联合AZA 75mg/m2/d SC/IV（AC组）或每28天一周期的AZA单药治疗（C组），直至出现药物缺乏有效性、不可接受的毒性或停药事件。早期方案中包括目前已删除的吉瑞替尼单药治疗组（A组）。
主要研究终点是总生存期（OS），次要终点包括无事件生存（EFS；关键的次要终点）、最佳反应、缓解率（完全缓解[CR]，血液学恢复不完全的CR [CRi]，部分血液学缓解的CR [CRp]，复合性CR [CRc; CR，CRi和CRp的总和）和持续缓解时间、输血转化率和维持率、无白血病生存率、患者报告的疲劳以及安全性和耐受性。当分别观察到约70和140例死亡时，计划进行一次中期和一项最终分析。将使用分层对数秩检验对OS和EFS进行分析，其中包括年龄分层（≥75与<75岁），细胞遗传风险（良好或中等与不良或继发性AML）以及FLT3突变状态（FLT3 TKD与FLT3 ITD低等位基因比率[<0.5]与FLT3 ITD高等位基因比率[≥0.5]）。
研究结果
表1列出了截至2020年6月29日参加安全队列和随机队列的所有患者的特征。在安全队列中，有15例患者入组。14例患者死亡，1例患者继续接受治疗（图）。中位（范围）治疗持续时间为6（<1-34）个周期。40％（n = 6/15）接受了> 12个疗程的治疗。总体而言，观察到的CRc为67％（n = 10/15）（图）。据此，随机分组采用每日120 mg的吉瑞替尼联合AZA治疗。截至2020年6月29日，已将136例患者随机分组，其中AC或C组为114例，A组为22例（现已关闭）。中位（范围）治疗持续时间为4（<1-31）个周期，其中40％（n = 54/136）接受了≥6个治疗周期。随机分组中共有83名患者（61％）死亡。
研究结论
本研究仍在进行中，目前为止尚未观察到与每日120mg吉瑞替尼联合AZA相关的新安全性指标。吉瑞替尼80～120mg联合AZA安全队列中的成熟缓解数据显示CRc率为67%。研究者认为不适合高强度化疗的ND FLT3mut+AML患者将继续以2:1的比例随机分配接受吉瑞替尼120mg/d联合AZA与AZA单药的前期治疗。
参考文献
https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper137708.html
