MM治疗又有新选择？ BCL-2抑制剂获批ALL治疗孤儿药资格！
要点一览
1.Lancet Haematology：维布妥昔单抗联合纳武利尤单抗在初治老年霍奇金淋巴瘤患者中具有良好的疗效及安全性。
2.Blood：泽布替尼单药长期治疗可使华氏巨球蛋白血症患者获得持久的深度缓解。
3.Blood：ASPEN研究结果显示泽布替尼和伊布替尼均是华氏巨球蛋白血症患者的有效治疗方法，但泽布替尼的大部分BTK抑制剂相关毒性反应的发生率和严重性均低于伊布替尼。
4.Journal of Hematology＆Oncology：靶向CD38的纳米颗粒或可成为MM有希望的治疗选择。
5.Journal of Hematology＆Oncology：XPO1高表达与DLBCL患者的不良预后相关，为Selinexor在DLBCL患者中治疗的相关研究奠定了基础。
6.新药：BCL-2抑制剂维奈克拉获FDA孤儿药资格用于急性淋巴细胞白血病的治疗。
>>>> 1.Lancet Haematology：维布妥昔单抗联合纳武利尤单抗在初治老年霍奇金淋巴瘤患者中具有良好的疗效及安全性
霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma,HL）是一种可治愈的疾病。但是老年（年龄＞60岁）患者中有15%-35%的患者治疗反应率低、生存结果较差且治疗相关毒副反应较大。维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，靶向CD30的抗体偶联药物）联合纳武利尤单抗（Nivolumab，抗PD-1抗体）在复发性或难治性HL（R/R HL）患者中具有较好的疗效。一项来自美国八家癌症中心的单臂Ⅱ期临床试验，旨在评估维布妥昔单抗联合纳武利尤单抗方案在初治的老年HL患者或认为不适合标准ABVD化疗的年轻HL患者中的有效性及安全性。该研究数据发表在近日的Lancet Haematology杂志上。
研究结果显示：该研究共招募了46例符合条件的患者，中位年龄为71.5，其中60岁以下的患者仅2例。中位随访时间为21.2个月，76%的患者完成了全部8个疗程治疗。
至2019年10月11日，该研究中期分析显示，前25例可评估患者的总缓解率（ORR）为64%、完全代谢缓解（CMR）率为52%、部分代谢缓解（PMR）率为12%；同时因为中期分析结果未达到预定标准，该试验于2019年10月14日关闭。
本次分析结果显示在所有46例可评估的患者中，CMR率为48%、PMR率为13%。另外，在46例患者中由于神经毒性进行了16次用药剂量调整的患者占30%，发生周围神经病变的患者占48%；4级不良事件（AE）包括转氨酶升高（占2%）、脂肪酶或淀粉酶增加（占4%）和胰腺炎（占2%）；1例患者死于心脏骤停，可能与治疗有关。
尽管该临床研究结果未达到预定标准，但该研究结果提示维布妥昔单抗联合纳武利尤单抗方案在初治老年HL患者中具有较好的疗效且耐受性可。
>>>> 2.Blood：泽布替尼单药长期治疗可使华氏巨球蛋白血症患者获得持久的深度缓解。
华氏巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia,WM）是一种成熟的B细胞肿瘤，该类患者中90%存在MYD88L265P突变、30%存在CXCR4 WHIM突变。前期研究数据表明，BTK抑制剂治疗WM具有良好的疗效及耐受性。
泽布替尼（Zanubrutinib）是一种新型的BTK抑制剂，早期的临床研究显示泽布替尼在慢性淋巴瘤细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的患者中显示出良好的疗效及耐受性。BGB-3111 AU-003试验是一项在6个国家/地区的24个临床中心开展的多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究，旨在评估泽布替尼在B细胞恶性肿瘤[包括初治（TN）和复发难治（R/R）WM]患者中的安全性及疗效。该研究中泽布替尼治疗TN和R/R WM患者3年随访数据发布在近日的Blood杂志上。
研究结果显示：研究中共纳入了77例WM患者（其中TN为24例，R/R为53例），截止到此次数据随访截止日期，仍有72.7%的患者在继续接受泽布替尼治疗。患者ORR达95.9%，非常好的部分缓解/完全缓解（VGPR/CR）率达45.2%，且达到VGPR/CR的患者比例随治疗时间的延长而升高，其中治疗6个月、治疗12个月和治疗24个月时分别为20.5%、32.9%、43.8%。预计3年无进展生存率（PFS）为80.5%、总生存率（OS）为84.8%。值得关注的不良事件（AE）为挫伤（占32.5%且均为1级）、中性粒细胞减少（占18.2%），大出血（占3.9%），房颤/扑动（占5.2%）和3级的腹泻（占2.6%）。
研究结果提示：单药泽布替尼的长期治疗可使大多数WM患者产生深度而持久的缓解，并且具有良好的耐受性。
>>>> 3.Blood：ASPEN研究结果显示泽布替尼和伊布替尼均是WM患者的有效治疗方法，但泽布替尼的大部分BTK抑制剂相关毒性反应的发生率和严重性均低于伊布替尼。
BTK抑制剂是WM患者的有效治疗方法。一项Ⅲ期临床试验（ASPEN研究）对比了一代BTK抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）对比新型高选择性BTK抑制剂泽布替尼在WM患者中的疗效和安全性，相关研究结果近期发布在Blood杂志上。
研究结果显示：该研究共纳入了201例符合条件的患者，并进行了随机分组，其中199例接受了≥1剂量的治疗。疗效分析显示，没有CR的患者，其中使用泽布替尼治疗的患者中有28%达到了VGPR、使用伊布替尼治疗的患者有19%达到了VGPR，差异无统计学意义（P=0.09）。两组患者均未达到中位PFS；两组患者18个月时的PFS分别84%和85%。在接受泽布替尼治疗的患者中，房颤、挫伤、腹泻、外周水肿、出血、肌肉痉挛和肺炎以及导致治疗中断的AE较少见。尽管两组患者的≥3级感染率相似，但接受泽布替尼的患者的中性粒细胞减少症发生率更高。
该研究结果提示：泽布替尼和伊布替尼均是WM患者的有效治疗方法，但是使用泽布替尼治疗的患者具有改善治疗反应质量和降低毒性（尤其是心血管毒性）的趋势。
>>>> 4.Journal of Hematology＆Oncology：靶向CD38的纳米颗粒或可成为MM有希望的治疗选择
前期研究已确定了载有药物的纳米颗粒在多发性骨髓瘤（Multiple myeloma,MM）治疗中的优势，但靶向配体的纳米药物尚未应用于MM的临床治疗。一项通过CD38或CD138受体靶向MM的脂质体纳米颗粒的体内研究结果近期发布在Journal of Hematology＆Oncology杂志。
结果显示：该研究先在体外优化了靶向纳米颗粒，与非靶向纳米颗粒相比，其肿瘤细胞摄取和细胞毒性均增加，而且靶向CD138优于靶向CD38的纳米颗粒。但是，生物分布和肿瘤抑制研究结果确定了以CD38为靶标的纳米颗粒在体内的肿瘤蓄积、肿瘤细胞摄取和肿瘤抑制作用均显著增加，而以CD138为靶标的纳米颗粒的选择性较差。
该研究结果提示靶向CD38的纳米颗粒或可成为MM有希望的治疗选择。
>>>> 5.Journal of Hematology＆Oncology：XPO1高表达与DLBCL患者的不良预后相关，为Selinexor在DLBCL患者中治疗的相关研究奠定了基础
XPO1抑制剂selinexor最近已获得FDA批准，用于治疗至少经过2线系统治疗后的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者，但其在SADAL试验中的ORR仅为28%。因此有研究者进一步分析了XPO1表达水平在DLBCL患者中的预后以及在高危DLBCL患者中selinexor的合理联合治疗方案。相关的研究结果近期发布在Journal of Hematology＆Oncology杂志。
研究结果显示：在包括544例DLBCL患者的临床研究中显示XPO1高表达，尤其是在同时存在BCL-2过表达的患者中显示出显著不良预后。在30种具有不同分子和遗传背景的DLBCL细胞系中进行的研究显示selinexor具有强大的细胞毒性，尤其是在伴有BCL-2重排（BCL2-R+）DLBCL或伴有MYC/BCL-2双打击的高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL-DH）的细胞系中。但p53突变型（Mut）的表达显著降低了selinexor在整个细胞系以及BCL2-R+和HGBCL-DH亚型中的细胞毒性。当selinexor与BET抑制剂INCB057643结合使用时，其在HGBCL-DH细胞系中的治疗效果显著增强，克服了其在Mut-p53表达的细胞系中的耐药性。
研究结果提示：XPO1高表达使得具有不良预后因素（例如BCL-2过表达和双打击）的DLBCL患者的生存情况恶化，这与selinexor在BCL2-R+DLBCL和HGBCL-DH细胞系中显示出的更高疗效相符合。Mut-p53的表达增加了selinexor的耐药性，但通过联合INCB057643克服。
>>>> 6.新药：BCL-2抑制剂维奈克拉获FDA孤儿药资格用于急性淋巴细胞白血病的治疗
维奈克拉（Venetoclax，ABT-199）是BCL-2抑制剂，它是艾伯维与罗氏共同开发的口服小分子靶向药。维奈克拉主要作用是选择性抑制BCL-2功能，重塑细胞的关键信号通路，让癌细胞自我毁灭，从而达到治疗肿瘤的目的。
早在2016年维奈克拉就在美国获批成为了首个获得FDA批准上市的BCL-2抑制剂。目前，维奈克拉已在美国获批治疗CLL/SLL患者、急性骨髓性白血病（AML）患者。这次FDA授予维奈克拉孤儿药资格用于急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的治疗，将为这类患者带来新的希望。
