无影灯外的光华 胰腺神经内分泌瘤药物治疗进展

编者按：胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms, pNEN）是一种胰腺恶性肿瘤，相对罕见，但近年来，其发病率稳步上升。根治性手术仍是彻底治愈早期pNEN的唯一方法。对于原发灶或转移灶不可切除或者患者手术风险过高，可采取全身药物治疗。本刊特邀上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授团队对pNEN药物治疗的进展进行了梳理。

 

过去认为pNEN是相对罕见的肿瘤，仅占所有胰腺恶性肿瘤的1%~2%[1]，然而，SEER数据库最新报道显示：美国神经内分泌肿瘤的发病率由1973年的1.09/10万上升为2012年的6.98/10万，增幅达6.4倍（图1），pNEN的发病率也明显升高[2]。发病率明显增加的原因可能有以下几个方面：①临床医生已经普遍认识pNEN，因此pNEN的确诊率有所增加；②随着影像学诊断技术，如超声内镜检查、CT、MRI等的成熟，微小病灶的检出率大大增加；③由于环境污染、生活习惯改变等因素，发病人数明显增加。

 

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图1. 1973年-2012年神经内分泌肿瘤的发病率变化

 

在目前世界卫生组织对pNEN的分类中，pNEN包括胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumour, pNET）、胰腺神经内分泌癌（pancreatic neuroendocrine carcinoma, pNEC）和胰腺混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（pancreatic mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm, MiNEN）[3]。pNET是分化较好的pNEN，根据Ki-67染色指数或有丝分裂指数分为G1、G2和G3，pNEC是分化较差的pNEN，包括大细胞型和小细胞型，MiNEN包括混合pNET和pNEC的导管或腺泡细胞癌（表1）。

 

表1. 世界卫生组织对pNEN的分类和分级

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治疗方面，根治性手术还是彻底治愈早期pNEN的唯一方法，与放化疗、靶向治疗、生长抑素类似物或放射性核素疗法等非手术治疗相比，接受手术治疗的患者预后更好，NCCN诊疗指南中推荐对早期pNET患者术后进行辅助治疗[4]。然而，如果原发灶和/或转移灶不可切除，或者患者手术风险过高，则采用全身治疗以提高生存率。不同分化程度的pNEN的药物选择也不尽相同。

 

全身药物治疗适用于原发灶或转移灶不可切除的患者。目前已经证实或在研的药物可分为以下几类：①生长抑素类似物类药物（somatostatin analogs, SSA），代表药物为奥曲肽、兰瑞肽等；②细胞毒性药物，代表药有氟尿嘧啶类、替莫唑胺、奥沙利铂等；③肽受体放射性疗法（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT）；④分子靶向药物，代表药物有多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼、选择性mTOR抑制剂依维莫司、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂索凡替尼（图2）。此外还有正在探索中的免疫检查点抑制剂类药物。SSA适用于肿瘤负荷较低或肿瘤进展缓慢的患者（如G1/G2），而细胞毒类药物适用于肿瘤负荷较高或增殖性高的患者（如G3或pNEC）[5]，分子靶向药物和PRRT适用于SSA治疗失败或Ki-67指数较高的G2以及G3患者[5]。目前尚无根据Ki-67增殖指数精确选择各种治疗方式的足够的循证医学证据，但Ki-67指数和临床病理分型仍是预测个性化治疗疗效的重要指标[6] 。

 

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图2. 胰腺神经内分泌肿瘤的药物研发历程

 

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生长抑素类似物

 

 

大约70%~80%的pNET患者细胞表面表达生长抑素受体（somatostatin receptor, SSTR），60%的病例可通过SSA控制激素过量症状，还可以改善生存结局。SSA通过与SSTR结合有效减少肽和神经胺的释放来控制pNET患者的激素过量状态[6]。还可以通过调节哺乳动物雷帕霉素（mTOR）通路和下调有丝分裂激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）发挥抗肿瘤作用[7,8]。在一项安慰剂对照的Ⅲ期临床研究[9]（CLARINET研究）中，204例患者，包括91例pNET患者被随机分配到兰瑞肽或者安慰剂组。结果显示，兰瑞肽与安慰剂相比显著延长了PFS（24个月PFS：65.1% vs. 33.0%）。此外，在2020年的ESMO会议上报道了一项首个专门探讨SSA增量治疗的前瞻性Ⅱ期临床试验（CLARINET FORTE研究），该研究入组患者为转移性或局部晚期不可切除的SSTR 2+、G1/G2、Ki-67≤20%的GEP-NET患者，结果表明pNET患者在标准剂量兰瑞肽治疗进展后，将兰瑞肽增量（缩短治疗间期），可以获得5.6个月的中位PFS，进一步分析发现，Ki-67≤10%的患者获益最大。然而，有一半的患者使用SSA后可能会加重胰岛素瘤相关的低血糖，因为胰高血糖素的分泌也受到抑制。因此，SSA只能在奥曲肽扫描显影SSTR阳性患者中使用。此外，pNET的抗激素治疗措施还包括使用质子泵抑制剂治疗胃泌素瘤的左林格雷森综合征，使用频繁小剂量给药的葡萄糖输注和使用二氮嗪（一种抑制胰岛素分泌的钾通道激活剂）治疗胰岛素瘤的低血糖症，输注大量液体治疗血管活性肠肽瘤引起的严重腹泻，以及输注氨基酸以补充胰高血糖素瘤坏死迁移性红斑中的氨基酸耗竭[10-13]。

 

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细胞毒类药物

 

 

当肿瘤负荷较大不可切除时，细胞毒性药物治疗（即化疗）可能是晚期分化良好的pNEN患者的最佳选择[14]。链脲霉素是一种天然的烷化剂，对胰腺&β;细胞有选择性毒性[15]。最近，一项临床研究报道了110例转移性pNEN患者（90%的患者为G1/G2）基于链脲霉素化疗的试验结果，链脲霉素的化疗有效率为21.8%，无进展生存期（PFS）为9.8个月，且每周给药方案和每日给药方案的有效率无显著差异[16] 。替莫唑胺是一种口服化疗药物，最常用于脑肿瘤[17]。据报道，以替莫唑胺为基础的治疗方案在pNEN患者中的有效率超过70%[18]。一项回顾性研究入组了68例G2/G3、接受卡培他滨联合替莫唑胺治疗（CAPTEM）或联合PRRT的NET患者，其中胰腺来源的有32例，分析他们的PFS等结局指标发现：CAPTEM组的PFS为33.7个月，总人群的mPFS为27.5个月，两组无统计学差异（P=0.199）。而Ki-67指数＞5%是预后不良的指标，可能作为G2患者的预后指标[19]。2020年ESMO会议上报道了一项回顾性研究，该研究入组34例GEP-NET患者，接受FOLFOX/XELOX作为一线治疗，其中位PFS和OS分别为7.9个月和30.0个月。客观缓解率分别为41%（FOLFOX组）和35%（XELOX组）。pNET当前的化学治疗证据均为回顾性分析，且主要用于高级别NET的治疗。

 

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分子靶向药物

 

 

依维莫司是mTOR的口服抑制剂，该药物通过抑制mTOR活性发挥抗增殖和抗血管作用。在一项Ⅲ期随机临床研究（RADIANT-3研究）中，依维莫司相对于安慰剂显著延长晚期pNET患者的PFS（11.0个月 vs. 4.6个月）[20] 。舒尼替尼是一种口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，一项随机对照安慰剂的Ⅲ期临床研究[21]结果显示，与安慰剂相比，持续口服舒尼替尼显著改善了pNET患者的PFS（11.4个月 vs. 5.5个月）。仑伐替尼也是一种小分子多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，用于晚期肝细胞肝癌的治疗，在GETNE-TRASGU研究[22]中发现，接受仑伐替尼治疗后，一线以上的进展期G1/2 pNET患者的mPFS为15.53个月。因此，仑伐替尼可用于治疗G1/2 pNET患者。VEGFR和FGFR双靶点抑制剂索凡替尼是抗血管生成的靶向药物。在一项Ⅲ期随机对照研究（SANET-p研究）[23]中入组了172例pNET患者，进行随机2:1分为索凡替尼组和安慰剂组，索凡替尼组表现出显著的临床获益（ORR：19% vs. 2%），其减瘤比例为84%，患者耐受性较好。

 

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免疫治疗药物

 

 

免疫治疗在多个癌种均表现出了持久的疗效，在黑色素瘤、肝癌、肺癌等癌种中已经进入一线治疗。免疫治疗应用最广泛的是免疫检查点抑制剂，如程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1）单克隆抗体、程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）单克隆抗体和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）单克隆抗体。在一项国际开放性Ⅱ期临床研究[24]（Keynote-158研究）中帕博利珠单抗（PD-1单抗）用于治疗既往接受过治疗的晚期NEN患者，其总体ORR为3.7%，无完全缓解（complete remission, CR）患者，4例部分缓解（partial remission, PR）患者中，3例为胰腺来源，1例为结肠来源，均为PD-L1表达阴性患者。中位PFS为4.1个月，中位OS为24.2个月。该研究显示，帕博利珠单抗在神经内分泌肿瘤中抗瘤活性有限。一项多中心开放标签Ⅰb期研究显示[25]，40例NEN患者中，有8例获得了PR，6例获得了疾病稳定（stable disease, SD），总体ORR为20%，DCR为35%。进一步分析显示，特瑞普利单抗（PD-L1单抗）在Ki-67≧10%、高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）、ARID1A基因突变患者中ORR更高，可能疗效更好。免疫治疗在神经内分泌肿瘤具有良好的治疗前景，后续需多中心的Ⅲ期临床进一步确认。

 

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联合治疗

 

 

分子靶向药和免疫治疗的联合用药在过去几年中有很多探索。在一项Ⅱ期篮式研究中[26]，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗用于晚期NEN，pNET患者的ORR为20%，中位PFS为19.6个月，表现出了良好的抗肿瘤活性。2020年AACR会议上报道了一项索凡替尼联合特瑞普利单抗用于晚期实体瘤的研究，共纳入4例pNEN（1例pNEC，2例pNET G3，1例pNET G2），ORR为25%，DCR为50%。该研究提示我们，免疫检查点抑制剂在pNET患者中单药效果有限，而与抗血管药物（如索凡替尼、贝伐珠单抗等）联合治疗的疗效值得期待。

 

 

总结

近年来，pNEN的发生率稳步上升[27]，世界卫生组织对pNEN的分类和分级反映了它的生物学特征，为临床治疗策略的选择提供了重要的参考。由于pNEN生物学特征的多样性，治疗策略也应分层和个性化。目前，pNET的药物治疗已取得较大进展，SSA类药物、靶向药物（如舒尼替尼、依维莫司）在pNET中已取得适应证，且SSA类药物已开始了增加剂量的探索。此外，新型分子靶向药和免疫检查点抑制剂在pNEN的探索也在开展中，这些都将不断改善pNEN患者的预后，为pNEN患者带来更好的生活质量和更长的生存时间。