药物联合治疗试验之BOIN Comb设计应用技巧 寻找单个MTD
BOIN Comb设计是在BOIN设计的理论框架下，针对I期抗肿瘤联合治疗剂量探索临床试验构建的设计方法。该设计由香港大学统计和精算学系Lin R和Yin G两位学者提出。
BOIN Comb设计的主要目的：为I期药物联合治疗临床试验中探索最大耐受剂量提供高效、科学和可行的方法。
BOIN Comb设计的基本理论依据：根据方案中规定的目标毒性概率先计算出剂量增减的区间边界值（λe和λd）；然后根据当前剂量水平发生的剂量限制性毒性（DLT）受试者数或者DLT发生率，结合剂量增减的边界值，判断下一批受试者的入组剂量水平；同时基于当前剂量水平受试者信息，利用贝叶斯公式，计算备选剂量水平（因为是联合治疗，下一批受试者入组的剂量水平可能有很几个，我们把这几个剂量称下一批受试者入组的备选剂量）落到剂量增减区间（λe，λd）的后验概率；最后从备选剂量中选择出后验概率值最大的剂量，作为下一批受试者入组的剂量水平。
值的注意的是，BOIN Comb设计在选择下一批受试者入组的剂量水平时，在双药联合试验中，只考虑了2个备选剂量（图1中的黑色实线箭头表示），没有考虑对角线剂量水平（图1中蓝色虚线箭头表示）。由于考虑的备选剂量不是很多，因此在实际操作中比较简单易实现。
比如下面图1中的例子，药物A有3个剂量水平，药物B有5个剂量水平，则总共有15个组合剂量水平。假设当前组合剂量水平为A2B2（图1中绿色实心圆圈表示），此时根据规则判定下一批受试者需要递增到更高剂量水平。
在BOIN Comb设计中，比A2B2更高的下一个剂量水平我们仅仅考虑A2B3和A3B2，没有考虑对角线的剂量水平A3B3，这是因为相对于A2B2，A3B3对药物A和药物B同时都进行了剂量递增，但A2B3和A3B2仅仅只对其中一个药物进行了剂量递增。相对于两个药物同时都剂量递增，仅仅只对一个药物剂量递增更保守，对受试者自身的安全性和毒性也更符合伦理学。同时也没有考虑对角线剂量水平A3B1和A1B3，这是因为这两个剂量水平跟A2B2剂量水平之间的关系比较模糊，我们无法简单确认他们之间的剂量大小关系。
图1 双药联合试验中BOIN Comb设计剂量递增是备选剂量水平图
BOIN Comb设计操作步骤：
步骤一：从受试者的安全性考虑，第一批受试者入组到最低剂量水平（1, 1）。这里也可以不从最低剂量水平开始，根据方案设计以及对剂量水平安全性的把握度，可以选择从其他剂量水平开始递增试验。
步骤二：若当前联合剂量为（j, k），根据剂量增减规则为下一组受试者分配剂量。该规则是根据方案中设定的目标毒性概率，在试验开始前由统计师生成并附在方案中。BOIN Comb使用剂量增减规则时，需注意以下事项：
A. 当增减规则指定剂量升高时（即DLT发生率≤λe），则递增到（j+1,k）或（j,k+1）2个剂量水平落到（λe，λd）中后验概率值更大的那个。当（j+1,k）和（j,k+1）2个剂量水平落到（λe，λd）中后验概率值相等时，则随机等概率选取其中之一作为需升高到的剂量（j+1,k）或（j,k+1）的后验概率值可以通过BOIN桌面版软件中的“BOIN COMB”模块生成。
B. 当增减规则指定剂量降低时（即DLT发生率≥λd），则递减到（j−1,k）或（j,k−1） 2个剂量水平落到（λe，λd）中后验概率值更大的那个。当（j−1,k）和（j,k−1）2个剂量水平有相等的后验概率时，则随机等概率选取其中之一个作为需低到的降剂量。
C. 如果试验显示当前剂量水平毒性过高达到了方案中规定的安全界值时，从受试者安全性角度考虑，则当前及更高剂量水平将被剔除，这些剂量水平也就无法入组新的受试者。
D. 如当前剂量被剔除,自动降低剂量至下一个较低的剂量水平对受试者进行治疗（参考步骤B）。如果最低剂量水平被剔除，则提前终止试验以确保受试者安全。在此情况下，将无法确定最大耐受剂量（MTD）。
E. 如果没有满足任何决策（即升高,降低或剔除剂量）条件，则继续在当前剂量水平治疗下一组受试者。
F. 如果当前剂量是最低剂量水平但按增减规则仍需降低剂量，则仍在当前最低剂量水平治疗下一组受试者，若有DLT的受试者数达到了剔除边界，则提前终止试验以确保受试者安全。
G. 如果当前剂量是最高剂量水平但按规则仍需升高剂量，则仍在当前最高剂量水平治疗下一组受试者。
步骤三：重复步骤二直至达到方案设定的最大样本量，或在当前剂量水平上治疗的受试者数量达到方案规定的受试者数，并且根据剂量增减规则当前决策为保持当前剂量水平时，提前终止试验。
下面通过一个简单的案例，让大家感受下BOIN Comb设计在实际案例中的应用。
前期临床研究表明，单靠药物A不足以预防肿瘤生长和侵袭，但联合应用药物B可协同抑制和消退肿瘤生长。于是开展了一项药物A联合药物B治疗某实体瘤的临床试验。在I期剂量探索试验中，为了找到在药物A联合药物B条件下的MTD，设定药物A共有4个剂量水平，分别为120mg、160mg、200mg和240mg；药物B共有4个剂量水平，分别为15mg、25mg、50mg和75mg。则药物A联合药物B的组合剂量水平总共有16个，见下图2所示。
图2 药物A联合药物B的组合剂量水平图示
同样设定目标毒性概率为33%，样本量设定为60例某实体瘤患者，入组队列大小设定为2。同时设定剂量递增的安全界值λ=0.95（即在当前剂量水平，根据以后的入组受试者数和出现的DLT数。计算DLT发生率大于方案中设定的目标毒性概率的概率，记为λ。当该值大于等于0.95时，当前剂量水平以及更高剂量水平被剔除，不能在剔除的剂量水平入组新的受试者）。根据以上信息可以得到BOIN Comb设计的剂量增减决定表以及设计流程图，如图3和图4所示。
图3 BOIN Comb设计剂量增减决定表图示
图4 BOIN Comb设计流程图
细心的读者可能会发现，图3和图4的结果跟我们前面分享的BOIN设计一样，是的没错，就是一样的。因为BOIN Comb设计是基于BOIN设计的理论，因此他们的流程图和剂量增减决定表是一样的，只要目标毒性概率一样，里面的数值就是一模一样的。
在该案例中，我们从最低组合剂量水平（A1B1：120mgA+15mgB）开始给药，详细的递增过程如图5所示。
图5 药物A联合药物B剂量递增过程示意图
首先，在A1B1入组2例受试者，结果未出现DLT。此时根据图3剂量增减决定表格需要升高剂量水平，而可供选择的递增剂量水平为A1B2和A2B1，通过计算这两个剂量水平落到（0.26，0.395）区间中的后验概率值，最后选择A1B2水平作为从A1B1要升高到的目标剂量水平。在A1B2上新入组2例受试者，在DLT评估窗内也未发现DLT，用同样的方法经过计算需要递增到A2B2。依次类推，重复同样的过程，直到完成整个试验。最后根据保序回归在所有组合剂量水平中选择的MTD为A4B2。
以上简单分享了BOIN Comb设计的理论基础，并通过案例介绍该设计的操作流程。从上面的流程中大家可以看出，该设计操作简单，流程透明，易于理解，对于初学者或者非统计专业的临研人来说，容易掌握。限于本人表述能力和理解能力有限，如有不对，烦请批评指正。更多详细信息，还请大家阅读相关参考文献。
参考文献
Lin R. and Yin G.（2017） Bayesian Optimal Interval Design for Dose Finding in Drug-combination Trials , Statistical Methods in Medical Research, 26, 2155-2167.
