梁寒教授： Ⅳ期胃癌转化治疗正当行！
《肿瘤瞭望》：近年来，对于Ⅳ期胃癌开展转化治疗成为临床关注的焦点。转化治疗可使肿瘤降期，使患者获得手术机会。对于Ⅳ期胃癌，如何选择合适的转化治疗对象？
梁寒教授：我国是胃癌大国，胃癌发病率和死亡率分别占恶性肿瘤的第三位、第二位。尽管中、日、韩同处于亚洲且胃癌高发，但我国临床收治的胃癌患者结构远不同于日、韩。特别是日本，早期胃癌收治率达70%~80%；韩国早期胃癌收治率也超过50%。我国虽然历经30年的努力，早期胃癌收治率仍低于20%，进展期胃癌收治率达到70%~80%，其中Ⅳ期胃癌超10%。
2016年前，按照指南/规范要求，Ⅳ期胃癌患者由肿瘤内科治疗，外科仅在出现出血、肠梗阻等并发症时进行干预。2016年发表一项多中心研究结果表明较内科治疗显示，姑息手术联合化疗并不能提高IV期胃癌的生存获益。近几年，肿瘤领域药物发展迅速，靶向治疗、免疫治疗也蓬勃发展。对于Ⅳ期胃癌的治疗逐渐倾向于围手术期治疗，包括术前化疗、靶向治疗、免疫治疗，甚至放疗等。
转化治疗非常契合现在的循证、精准、个体化治疗的理念。不管是Ⅲ期还是Ⅳ期胃癌患者，术前系统化疗能够筛选出一部分对药物反应较好的患者，对于这些患者继续采取积极的手术治疗，可以获得远期生存。不得不提，精准治疗的理念非常好，但在临床中落到实处还是有难度，尤其是对于异质性很高的胃癌。实际上，在治疗前很难评估患者的生物学特征，MSI、肿瘤突变负荷等只能反应部分特征。因而，在治疗前很难预估、筛选出敏感患者；目前，我们筛选的都是年龄较轻、身体状况较好、瘤负荷较小的Ⅳ期胃癌患者。
《肿瘤瞭望》：近年来，关于胃癌转化治疗，我们有哪些新的方案的探索和进展？
梁寒教授：2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，日本腹腔化疗研究组分享的PHOENIX研究并未显现出静脉PTX+口服S-1/腹腔PTX（IP组）较口服S-1/静脉顺铂（SP组）获得生存优势。但在亚组分析中，若以中等量以上腹水作为指标，IP组的远期生存较SP组明显提高。甚至部分患者经过腹腔+静脉化疗后，腹膜转移灶消失，实现了R0手术。因而， Ⅳ期胃癌的转化治疗逐步被外科医生重视。
德国AIO-FLOT3前瞻性Ⅱ期临床研究中，对新辅助化疗结合手术治疗的局限性转移胃癌和胃食管结合部癌患者进行疗效观察，化疗方案采取FLOT（奥沙利铂+多西他塞+氟尿嘧啶+四氢叶酸）。受试者分为3组：A组，可切除，4周期化疗+手术+化疗4个周期；B组，局限转移，化疗4个周期（+手术[再分期提示原发灶可R0切除，转移灶至少有1处肉眼R0切除]）+ 化疗4个周期；C组，广泛转移，化疗8个周期+姑息手术。结果显示，接受手术治疗患者的中位生存时间明显优于未手术患者（31.3个月 vs. 15.9个月）。该研究中B组病例基本为Ⅳ期胃癌，转化治疗成功后达手术R0切除的患者，生存获益显著提高。
我国程向东教授团队创造性地将国产抗血管药物阿帕替尼用于不能切除的晚期胃癌患者进行转化治疗，并在2017年ASCO年会上进行分享。该项研究纳入33例IV期胃癌患者，转化治疗后18例获得R0切除，超50%。在这项研究的激励下，我们中心自2017年尝试用上述方案治疗晚期胃癌，截至2019年6月，共治疗IV期胃癌68例，R0切除率达64%，手术组患者中位无疾病进展（mPFS）时间、中位总生存期（OS）显著高于未手术组。
免疫治疗同样发展得如火如荼。2019年以来国内陆续上市了多家自主研发的PD-1制剂。在这个背景下，我院设计了白蛋白紫杉醇+S-1+阿帕替尼+PD-1四药联合用于IV期胃癌的转化治疗方案的研究。目前已经入组26例，初步评估疗效ORR超过90%。对于四药联合，需要格外关注并发症。研究中仅个别患者出现剥脱性皮炎、甲状腺功能降低等并发症，总体来说安全性较好。
《肿瘤瞭望》：胃癌为高度异质性的肿瘤，胃癌的转化治疗仍存在哪些挑战？
梁寒教授：早在10年前，日本PHOENIX研究奠定了转化治疗的基石。我国上海瑞金医院朱正纲教授团队长期致力于胃癌腹膜转移的研究，开展了多中心的临床研究并取得了显著成果。众所周知，我国腹腔热灌注化疗近几年也备受关注，经过数年的艰苦探索，腹腔热灌注化疗在胃癌腹膜转移的患者中疗效显著。未来，我们还将不断探索腹腔热灌注化疗与其他治疗方案的联合在胃癌患者中的疗效。
从关注预防和治疗腹膜转移的角度，我们中心正在开展一项多中心研究探索腹腔热灌注治疗的疗效，对照组采用PHOENIX研究的方案作为标准方案。希望我国多中心随机对照研究的数据能够指导我国Ⅳ期胃癌患者的转化治疗，以改善我国胃癌患者的生存获益。
结 语
我国临床收治的Ⅳ期胃癌患者达10%以上，Ⅳ期胃癌的治疗是难点，亦是热点。近年来，肿瘤药物的不断发展，转化治疗、精准治疗的理念逐渐深入人心，Ⅳ期胃癌的治疗已有所突破。PHOENIX系列研究使得Ⅳ期胃癌患者的治疗初现曙光，FLOT系列研究表明静脉化疗在局部晚期胃癌患者的转化治疗方面取得了临床疗效，我国独有的腹腔热灌注化疗有望联合化疗、免疫治疗等进一步提高有腹膜转移胃癌病例的转化切除率。胃癌的治疗虽长路漫漫，但未来可期。
