2021 NCCN子宫颈癌临床实践指南第1版解读
作者：周晖a，刘昀昀a，罗铭b，林仲秋a
作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院，a.妇科，b.放疗科，广东 广州510120
通讯作者：林仲秋，电子信箱：[email protected]
子宫颈癌是全球女性第4大常见癌症，是发展中国家女性癌症死亡的主要原因。2020年10月2日，美国国立综合癌症网络（NCCN）公布了“2021子宫颈癌临床实践指南（第1版）”。为使大家更好地了解新版指南，现对其进行简要解读。指南讨论的范围包括子宫颈鳞癌、腺鳞癌和腺癌，以及小细胞神经内分泌肿瘤。
1 新版指南主要更新
1.1 新增 新增子宫颈小细胞神经内分泌肿瘤的病理特征、影像学原则及临床路径。
1.2 保留生育功能者 ⅠA1期无淋巴脉管侵犯（LVSI）及ⅠA1期伴LVSI或ⅠA2期行锥切术时，原来推荐整块切除病灶、阴性切缘3mm距离，新版指南在“3mm”前加上了“至少”两个字。ⅠA1期伴LVSI或ⅠA2期的处理顺序原来首选锥切加盆腔淋巴结切除，新版指南更改为首选根治性子宫颈切除+盆腔淋巴结切除，次选锥切+盆腔淋巴结切除。原来不推荐小细胞神经内分泌癌、胃型腺癌及微偏腺癌或恶性腺癌保留生育功能，新版指南删除了“微偏腺癌或恶性腺癌”。
1.3 ⅠB3～ⅣA期的处理 包括影像学分期和手术分期，手术分期明确为“主动脉旁±盆腔淋巴结切除术（2B类）。”
1.4 子宫全切除术后意外发现的子宫颈癌 切缘阳性/肉眼可见残留病灶者或影像学阳性或原发肿瘤特征符合Sedlis放疗标准者，推荐直接行盆腔外照射放疗（主动脉旁淋巴结阳性者加主动脉淋巴结放疗）+同步含铂化疗，阴道切缘阳性加阴道近距离放疗。
1.5 微浸润癌采用冷刀锥切保留生育功能者 切除深度至少为10 mm，已生育者可增加到18～20mm。推荐在锥顶上方的子宫颈管取样以评估残留病灶。
2 手术分期
采用2018国际妇产科联盟（FIGO）手术分期，影像学和手术病理评估均纳入分期。见表1。
3 手术原则
3.1 锥切和单纯子宫切除术（即筋膜外子宫切除术） ⅠA1期淋巴脉管间隙无浸润保留生育功能者可行锥切，切除部分子宫颈及子宫颈管组织。锥切切缘至少有3mm的阴性距离，切缘阴性是指无浸润性病变或高度鳞状上皮内病变。推荐冷刀锥切，切除深度至少为10mm，已生育者可增加到18～20mm。如能达到足够的切缘，也可以采用环形电切术（LEEP）。应尽量整块切除，保持标本的完整性。切除组织的形状和深度需与病灶大小、形状和病变部位相适应。位于子宫颈管的可疑浸润性腺癌与原位腺癌，锥切应设计成一个窄长锥形，延伸至子宫颈内口以避免遗漏子宫颈管病变。推荐在锥顶上方的子宫颈管取样以评估残留病灶。不保留生育功能者，经锥切确诊的ⅠA1期淋巴脉管间隙无浸润者可行单纯子宫切除术。ⅠA1期伴有淋巴脉管间隙浸润者，保留生育功能者可行锥切加前哨淋巴结显影。不保留生育功能者按ⅠA2处理，行改良根治性子宫切除术加双侧盆腔淋巴结切除术（或前哨淋巴结显影）。
3.2 根治性子宫切除术加双侧盆腔淋巴结切除术（或前哨淋巴结显影） 是ⅠA2～ⅠB2及部分ⅠB3～ⅡA1期的首选治疗方法。相比筋膜外子宫切除术切除了更多宫旁组织，包括部分主韧带、宫骶韧带、阴道上段和盆腔淋巴结，必要时切除腹主动脉旁淋巴结。根治性子宫切除术的标准术式是开腹入路（1类）。前瞻性随机试验表明，微创根治性子宫切除术与开腹根治性子宫切除术相比，无病生存率（DFS）和总体生存率（OS）较低。此外，最近的2项研究还表明，对于ⅠA2～ⅠB1期子宫颈癌，微创根治性子宫切除术与开腹手术相比OS更低。QM分型描述了三维（3D）切除程度和神经保留情况（无更新，详见本刊2020年36卷第2期132页表1）。
3.3 腹主动脉淋巴结切除 通常限于肠系膜下动脉（IMA）水平。可根据临床和影像学结果调整手术范围。主动脉旁淋巴结受累与原发肿瘤＞2cm、转移到髂总淋巴结密切相关。GOG 85、GOG 120和GOG 165的结果数据分析显示，对腹主动脉旁淋巴结阳性的患者来说，手术分期比影像学分期的预后更好。有研究提示，在主动脉旁淋巴结受累患者中，将放射野延伸至主动脉旁区域有益，尤其是对于小的淋巴结转移患者。比较手术分期和影像分期评估主动脉旁淋巴结受累的临床研究正在进行。专家组建议对≥ⅠB1期患者进行主动脉旁淋巴结切除。
3.4 根治性子宫颈切除术 适用于ⅠA2～ⅠB1保留生育功能者。经阴道广泛子宫颈切除加腹腔镜下淋巴结切除（或前哨淋巴结显影）适用于经仔细筛选的ⅠA2期或ⅠB1期需要保留生育功能的患者。宫旁和阴道上段的切除范围同B型根治性子宫切除术，但保留子宫体。已报道有300多例妊娠，中孕期流产率为10%，72%的患者可维持到孕37周或以上。经腹根治性子宫颈切除术与经阴道途径相比能切除更多的宫旁组织，适用于部分ⅠB1～ⅠB2期病例，手术范围类似C型根治性子宫切除术。
3.5 ⅡB期及以上的晚期病例 通常不采用手术治疗。大多数美国的晚期患者采用放化疗。在有些国家，部分ⅡB期病例可能首选根治性子宫切除术或新辅助化疗后进行根治性子宫切除术。
3.6 放疗后盆腔中心性复发或病灶持续存在者 采用盆腔器官廓清术仍有治愈的可能。术前需明确是否存在远处转移。如复发局限于盆腔，可进行手术探查。未侵犯盆壁及淋巴结者可切除盆腔器官。根据肿瘤的位置采用前后或全盆腔器官廓清术。若有足够的手术切缘，可保留盆底肌肉和肛门括约肌。盆腔器官廓清术的不同类型及切除范围无更新（详见本刊2020年36卷第2期133页表2）。盆腔器官廓清术很少用于初治，仅用于不宜盆腔放疗或因既往患有其他疾病，已接受过盆腔放疗或局部晚期子宫颈癌不适合盆腔放疗的患者。
3.7 前哨淋巴结（SLN）显影 该技术已经被应用于经选择的Ⅰ期子宫颈癌患者手术程序中。前瞻性研究结果支持在早期子宫颈癌患者中检测SLN的可行性，并建议在大部分早期病例中可以安全地避免系统的盆腔淋巴结切除。尽管SLN可用于病灶直径达4cm的患者，但肿瘤直径＜2cm时的检测率和显影效果最好。操作时可直接在子宫颈的3和9点或3、6、9、12点位置注射染料或放射性胶体99Tc。通过注射吲哚菁绿（ICG）者用荧光摄像头显影；注射99Tc者使用&γ;探测器探测；注射染料者直接肉眼观察，从而在术中识别前哨淋巴结。前哨淋巴结通常位于髂外血管内侧、侧脐韧带外侧或闭孔窝上部。前哨淋巴结通常由病理学家进行超分期，从而可以更高程度地检测可能会改变术后处理的微转移。关键技术是严格按照以下检测流程：切除所有显影的淋巴结（这些淋巴结如HE染色无转移，病理专家需采用更高级的检测技术）→切除任何可疑淋巴结（不论有无显影）→一侧没有显影淋巴结时，切除该侧淋巴结→肿瘤和宫旁组织整块切除。这些结果可为术后的辅助治疗提供依据。Meta分析结果显示，SLN检测率为89%～92%，灵敏度为89%～90%。Ⅲ期临床试验表明，采用ICG能识别出比蓝色染料更多的SLN（总体和双侧）。
4 放射治疗（放疗）原则
放疗是局部晚期或不能耐受手术者的最佳治疗方法以及根治性子宫切除术后的辅助治疗方法。
4.1 一般原则 CT为基础的治疗计划依据，适形挡块是盆腔外照射放疗的标准。MRI是判断晚期肿瘤患者软组织和宫旁浸润最好的方法。对于不能手术的晚期患者，PET则有助于确定淋巴结转移范围和术后是否有异常淋巴结。放疗范围包括已知及可疑肿瘤侵犯的部位。外照射放疗（EBRT）是作用于有或无腹主动脉旁区域侵犯的盆腔区域。阴道近距离放疗是所有不适合手术的原发子宫颈癌患者根治性放疗中的关键部分，通过腔内±组织间插植的方式实施。对于大多数接受盆腔外照射放疗的患者，放疗期间予同期含铂方案化疗，8周内完成治疗者效果最佳。
4.2 一般治疗信息 靶体积：适形放疗中已定义了关于大体肿瘤体积（GTV）、临床靶体积（CTV）、计划靶体积（PTV）、危及器官（OARs）、内部器官运动，以及剂量-体积直方图（DVH）等用于适形放疗、特别是调强放疗（IMRT）中。特别注意细节和可重复性（包括考虑靶区和正常组织定义、患者和内部器官运动、软组织变形以及严格的剂量学和物理质量保证），这些对于正确地实施IMRT和相关的高度适形技术是必要的。常规的图像引导（如CBCT），应该用于每天判断内部软组织运动。盆腔外照射的范围应该包括大体肿瘤（如果有）、宫旁、宫骶韧带以及距大体肿瘤足够的阴道范围（至少3cm）、骶前淋巴结以及其他危险的淋巴结区域。对于手术及放射影像上淋巴结阴性的患者，照射范围应该包括髂内外、闭孔和骶前淋巴结区域以及盆腔。对于认为更高危淋巴结转移的患者（大肿瘤；可疑或确定为低位真骨盆区域淋巴结），放射治疗需升高到包括髂总淋巴结区域。对于确定为髂总和（或）腹主动脉旁区域淋巴结转移的患者，建议盆腔扩大野和腹主动脉旁淋巴结区域照射，直到肾血管水平，或者根据累及的淋巴结范围向头侧扩展。对于侵犯阴道下1/3的患者，放疗区域需要包括双侧腹股沟淋巴结区域。盆腔外照射运用多个适形照射野或者调强容积技术实施，如IMRT/VMAT/Tomotherapy。IMRT有助于减少术后照射区域和必要时照射腹主动脉旁淋巴结区域时减少肠道等OARs的剂量。这些技术在需要更高剂量治疗阳性淋巴结时也有价值。但是适形外照射技术（如IMRT或者SBRT）不能常规作为有完整子宫患者中心病变的阴道近距离放疗的替代治疗。在完成初始全盆腔照射后，对于有宫旁侵犯/盆壁侵犯的选择性的病例可宫旁照射增加5～10Gy。IMRT可同时给予大的阳性淋巴结更高的剂量，而对微浸润给予更低的剂量，称同时补量（SIB）。运用IMRT结合SIB可在更短时间内给予大的阳性淋巴结更高剂量，同时避开正常组织。依据靶区及OARs的体积，一个SIB靶区可以加量至约2.1～2.2Gy/次。淋巴结靶区剂量可通过外照射加量至54～63Gy，但需要特别注意阴道近距离放疗对靶区的贡献，以及慎重考虑邻近OARs剂量。立体定向放射治疗（SBRT）是一种可以对盆腔外照射以1～5次实施非常高剂量照射的方式，可用于孤立的转移灶及再照射区域内局限性的病变。
4.3 放疗剂量 覆盖微小淋巴结病变的剂量需要外照射剂量为40～45Gy（每天按传统分割1.8～2.0Gy，可能IMRT方式时SIB），可给予未切除的局限性大淋巴结病变予高度适形的推量10～20Gy，但需考虑阴道近距离放疗对这部分的剂量贡献。对于大多数接受盆腔外照射的患者，在放疗期间需给予同期含铂方案化疗。
4.4 初治病例的根治性放疗 有完整子宫的患者原发肿瘤及有转移风险的区域淋巴结通常给予根治性盆腔外照射至大约45Gy（40～50Gy）。外照射的体积要根据手术分期或者影像学分期淋巴结的状况来决定。接着用阴道近距离推量原发子宫颈肿瘤，用图像引导（首选）推量30～40Gy或者至A点［低剂量率（LDR）相当的剂量］，使小肿瘤的A点总剂量达到80Gy或者大肿瘤的A点≥85Gy（根据指南中建议）。对于非常小的肿瘤（医学上可手术ⅠA1或ⅠA2），等效剂量（EQD2）D90的剂量可考虑为75～80Gy。大体上不可切除的淋巴结可通过高度适形的（或者减少体积的）外照射予推量10～15Gy。对于图像引导的盆腔外照射时使用更高剂量必须注意避开OARs或者严格限制其剂量。
4.5 子宫切除术后的辅助放疗 子宫切除术后病理学检查发现高危或中危因素时需补充术后辅助放疗。放射野至少需包括阴道断端上3～4cm、宫旁组织和直接的淋巴结引流区（如髂内、外淋巴结区、闭孔和骶前）。如确定有淋巴结转移时，放射野的上界还需要相应延伸。通常建议常规分割的45～50Gy，对于未切除的大淋巴结应该用高度适形的外照射推量10～20Gy（并且减少剂量的）EBRT。使用更高剂量，特别是盆腔外照射时，高剂量区域必须注意避开OARs或者严格限制其剂量。
4.6 术中放疗（intraoperative radiation therapy，IORT） IORT是指在开腹手术时，对有肿瘤残留风险的瘤床或无法切除的孤立残留病灶进行单次大剂量放疗。尤其适合放疗后复发的病例。IORT时，可将高危区域内的正常组织移开。并根据风险区域的大小选择不同的施用器来限制照射的面积和深度，避免周围正常组织接受不必要的照射。
4.7 阴道近距离放疗及剂量 阴道近距离放疗是所有原发子宫颈癌根治放疗的关键部分。通常采用宫腔内和阴道施源器。根据患者及肿瘤解剖，有完整子宫患者阴道近距离放疗的阴道部分使用卵圆形、环状或者圆柱状施源器（结合宫腔内施源器）。对于更加晚期患者或者没有足够肿瘤退缩，组织间插植可以提高靶区剂量并且可能最大限度减小正常组织剂量。阴道近距离放疗后立即行MRI检查有助于勾画残留肿瘤。如果联合EBRT，阴道近距离放疗通常安排在外照射放疗后，因足够的原发肿瘤退缩可以更好的放置阴道近距离施源器。对于仔细选择、非常早期的患者（如ⅠA2），单纯阴道近距离放疗（不结合盆腔外照射放疗）也可作为一种选择。少数阴道近距离放疗无法进行的患者可使用组织间插植。组织间插植必须个体化实施，并且是由有治疗经验的机构及专家实施，如无经验尽早转诊找专家治疗非常关键。在选择性的术后患者（特别是那些阴道切缘阳性或者切缘靠近病灶的患者），阴道圆柱状施源器可以作为盆腔外照射的补量，通常以阴道表面及黏膜下0.5cm为参考点。通常的分割方案有黏膜下5mm处5.5Gy×2次或者阴道黏膜表面6Gy×3次。SBRT不能常规作为阴道近距离放疗的替代治疗。
5 全身治疗原则
5.1 同期放化疗 一般采用顺铂单药，不能耐受顺铂者可采用卡铂。
5.2 一线联合化疗 顺铂是公认的转移性子宫颈癌最有效的药物。以顺铂为基础的联合方案如顺铂+紫杉醇+贝伐单抗（证据等级1）、顺铂+紫杉醇（证据等级1）、顺铂+拓扑替康（证据等级2A）已广泛用于临床研究。联合方案反应率、无进展生存期均优于顺铂单药。美国食品与药品监督管理局（FDA）已经批准顺铂/拓扑替康用于晚期子宫颈癌。顺铂+紫杉醇联合或卡铂+紫杉醇联合方案因毒性较低更易于管理。GOG 204对4种顺铂双药方案（顺铂+紫杉醇，顺铂+拓扑替康，顺铂+吉西他滨，顺铂+长春瑞滨）进行了比较。顺铂+紫杉醇优于其他方案。而且血小板减少症和贫血发生率更低。GOG 240研究了含贝伐单抗的联合化疗方案（顺铂+紫杉醇+贝伐单抗或拓扑替康+紫杉醇+贝伐单抗）。接受贝伐单抗的患者总生存期有改善。虽然贝伐单抗导致了更高的毒性（例如：高血压、血栓栓塞事件和胃肠道瘘），但未导致具有统计学意义的生存质量降低。含贝伐单抗在内的联合用药是治疗持续性、复发性或转移性子宫颈癌的首选方案。
JCOG 0505 Ⅲ期临床研究结果显示，卡铂+紫杉醇（证据等级2A）较顺铂+紫杉醇用于转移或复发性子宫颈癌的总生存期相当而且具有更好的耐受性，便于毒性反应的管理。但在之前未接受过铂类药物的患者中，TP方案（紫杉醇+顺铂）的总生存期高于TC方案（紫杉醇+卡铂）。因此，NCCN专家组推荐卡铂+紫杉醇可作为先前接受过顺铂治疗患者的首选。专家组将顺铂/吉西他滨从一线化疗去除。非铂化疗尚处于研究中，通常用于铂不耐受患者。
5.3 单药化疗 顺铂是最有效的化疗单药，被推荐作为一线单药治疗复发或转移性子宫颈癌患者。对于无法接受手术或者放射治疗的复发患者，顺铂、卡铂或紫杉醇都是合理的一线单药方案。
5.4 二线治疗的药物 首选帕姆单抗用于PD-L1阳性或MSI-H/dMMR肿瘤；其他推荐药物有：贝伐单抗、白蛋白紫杉醇、多西他赛、5-FU、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、丝裂霉素、拓扑替康、培美曲塞和长春瑞滨。某些情况下可用药物：帕姆单抗用于TMB-H肿瘤，拉罗曲替尼、恩曲替尼用于NTRK基因阳性肿瘤（2B）。靶向治疗和生物制剂在特定病例中具有明确作用，使用这类药物仍然需要更多的临床研究数据支持。
6 影像学检查原则
除了胸部CT不要求增强，指南中提及的MRI及CT均为增强检查，除非有禁忌证。
6.1 初始检查影像学检查推荐
6.1.1 Ⅰ期 非保留生育功能者考虑胸部平片，若有异常，则行CT平扫检查；可选择性行MRI检查以评估局部病灶范围，特别是ⅠB2～ⅠB3期。ⅠB1期及以上建议颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET/CT或胸部/腹部/盆腔CT检查或PET-MRI；全子宫切除术后意外发现子宫颈癌的患者考虑行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET/CT或胸部/腹部/盆腔CT检查以评估转移情况，行盆腔MRI评估盆腔残留病灶；保留生育功能者考虑胸部平片，若有异常，可行CT平扫检查。首选盆腔MRI以评估测量病灶范围以及病灶和子宫颈内口的距离。不适宜MRI检查者用经阴道超声检查。ⅠB1～ⅠB2期考虑行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET/CT（首选）或胸部/腹部/盆腔CT检查。根据临床症状及可疑转移病灶可选择其他影像学检查进行诊断。
6.1.2 Ⅱ～Ⅳ期 颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET/CT或胸部/腹部/盆腔CT检查以评估转移情况；盆腔MRI增强检查评估局部病灶范围；根据临床症状及可疑转移病灶选择其他影像学检查进行诊断；全子宫切除术后意外发现子宫颈癌的患者考虑颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET/CT或胸部/腹部/盆腔CT检查以评估转移情况，行盆腔MRI评估盆腔残留病灶。
6.2 随访时影像学检查推荐
6.2.1 Ⅰ期 非保留生育功能患者的影像学检查选择应根据临床症状及复发/转移情况而决定；ⅠB3期患者或术后有高/中危因素接受辅助放疗及放化疗的患者，在治疗结束3～6个月后可行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET/CT检查；保留生育功能者术后6个月考虑行盆腔MRI平扫+增强检查，之后的2～3年间每年1次；若怀疑复发，根据临床症状及复发/转移选择其他影像学检查。
6.2.2 Ⅱ～Ⅳ期 治疗结束后3～6个月内行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET/CT检查（首选）或胸部/腹部/盆腔CT+增强检查；治疗结束后3～6个月后选择性行盆腔MRI+增强检查；根据临床症状及复发/转移选择其他影像学检查。Ⅳ期患者根据症状或下一步处理决策选用相应的检查方法。可疑复发转移者均建议PET/CT及选用MRI。
7 各期子宫颈癌的初始治疗方法
ⅠA期子宫颈癌需经锥切诊断。首选冷刀锥切，只要能整块切除和获得足够的切缘，也可用 LEEP。有适应证者加子宫颈搔刮术（ECC）。早期鳞癌卵巢转移发生率低，＜45岁的绝经前患者可选择保留卵巢。前哨淋巴结显影在肿瘤直径＜2cm者检出率和准确性最高。
7.1 保留生育功能 推荐用于小于2cm的鳞癌，普通腺癌并非绝对禁忌。目前尚无数据支持小细胞神经内分泌肿瘤、胃型腺癌、微偏腺癌或恶性腺癌等病理类型的患者保留生育功能。也不推荐伴有高危和中危因素的患者保留生育功能。生育后是否切除子宫由患者和医生共同确定，但强烈建议术后持续性异常巴氏涂片或HPV感染的患者在完成生育后切除子宫。建议咨询生殖医学专家。
7.1.1 ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润 该期淋巴结转移率＜1%，不需要切除淋巴结。建议先锥切。如锥切切缘阴性，术后可随访观察。如切缘阳性，建议再次锥切或行子宫颈切除术。
7.1.2 ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润和ⅠA2期 可选择：（1）直接行根治性子宫颈切除术+盆腔淋巴结切除，可考虑行前哨淋巴结显影（2）锥切+盆腔淋巴结切除，可考虑行前哨淋巴结显影。锥切切缘阴性者术后随访观察。切缘阳性者，再次锥切或行子宫颈切除术。
7.1.3 ⅠB1和选择性ⅠB2期 根治性子宫颈切除术+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结切除，可考虑行前哨淋巴结显影。保留生育功能原则上推荐选择肿瘤直径≤2cm者，可选择经阴道或经腹行根治性子宫颈切除术。肿瘤直径2～4cm者，推荐行经腹根治性子宫颈切除术。
7.2 不保留生育功能
7.2.1 ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润 先锥切诊断。锥切切缘阴性并有手术禁忌证者，可观察随访。无手术禁忌证者行筋膜外子宫切除术。切缘阳性者最好再次锥切以评估浸润深度排除ⅠA2/ⅠB1期。不再次锥切直接手术者，切缘为子宫颈高度鳞状上皮内病变（HSIL）行筋膜外全子宫切除，切缘为癌者行改良根治性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术（淋巴切除证据等级2B），可考虑行SLN显影。
7.2.2 ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润和ⅠA2期 可选择：（1）改良根治性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术，可考虑行SLN显影（2）有手术禁忌证或拒绝手术者，可盆腔外照射+近距离放疗。
7.2.3 ⅠB1/ⅠB2和ⅡA1 可选择：（1）根治性子宫切除术+盆腔淋巴结切除（证据等级1）±主动脉旁淋巴结切除（证据等级2B），可考虑行SLN显影（2）有手术禁忌证或拒绝手术者，盆腔外照射+阴道近距离放疗±含铂的同期化疗。
7.2.4 ⅠB3和ⅡA2期（选择手术分期者见7.2.6） 可选择：（1）盆腔外照射+含铂同期化疗+阴道近距离放疗（证据等级1）（2）根治性子宫切除术+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结切除（证据等级2B）（3）盆腔外照射+含铂同期化疗+近距离放疗+选择性子宫切除术（证据等级3）。
7.2.5 术后辅助治疗 初治子宫颈癌手术指征推荐限于≤ⅡA2期，接受初治手术者术后辅助治疗取决于手术发现及病理分期。“高危因素”包括淋巴结阳性、切缘阳性和宫旁浸润。具备任何一个“高危因素”均推荐进一步影像学检查以了解其他部位转移情况，然后补充盆腔外照射+含铂同期化疗（证据等级1）±近距离放疗。中危因素（肿瘤大小、间质浸润、淋巴脉管间隙阳性）按照“Sedlis标准”（证据等级1）。见表2。补充盆腔外照射±含铂同期化疗（同期化疗证据等级2B）。但中危因素不限于Sedlis标准，如腺癌和肿瘤靠近切缘等。最近的研究提示，腺癌淋巴结转移的预测因素可能与鳞癌不同。子宫颈间质侵犯的模式和是否存在LVSI比原发肿瘤大小更能预测淋巴结转移的风险。因此，提出了腺癌采用新的间质侵袭模式替代FIGO分期系统，但有待临床进一步验证。
主动脉旁淋巴结阳性者先行影像学检查以了解其他部位的转移。如无远处转移者行延伸野外照射+含铂同期化疗±阴道近距离放疗。影像学发现远处转移者，对有指征的疑似部位进行活检，活检阴性者行延伸野外照射+含铂同期化疗±阴道近距离放疗，活检阳性者进行系统治疗加个体化外照射。
7.2.6 部分ⅠB3/ⅡA2期（选择手术者见7.2.4）和ⅡB～ⅣA 可选择影像学分期或手术分期（手术分期2B类证据）。
7.2.6.1 影像学分期 淋巴结阴性，行盆腔外照射+含铂同期化疗+阴道近距离放疗（证据等级1）；若CT、MRI和（或）PET/CT等分为ⅢCr期，盆腔淋巴结阳性/主动脉旁淋巴结阴性，即ⅢC1r者，可选择：（1）盆腔外照射+阴道近距离放疗+含铂同期化疗（证据等级1）±主动脉旁淋巴结放疗（2）腹主动脉旁淋巴结手术分期（术后可行影像学检查确认切除效果），阴性者即ⅢC1p行盆腔外照射+含铂同期化疗+阴道近距离放疗（证据等级1）；主动脉旁淋巴结阳性者即ⅢC2p期，行延伸野放疗+含铂同期化疗+阴道近距离放疗。影像学检查发现盆腔淋巴结和主动脉旁淋巴结均阳性即ⅢC2r者，行延伸野放疗+含铂同期化疗+阴道近距离放疗。影像学检查发现有远处转移并有临床指征经活检证实转移者，行全身治疗±个体化放疗。远处转移局限于锁骨上淋巴结者，可以选择根治性治疗。如果原发灶已被控制，转移灶在1～5个者可考虑立体定向放疗（2B类）。
7.2.6.2 手术分期 是指切除腹膜后淋巴结，根据术后病理确定下一步治疗方案：（1）淋巴结阴性者，行盆腔外照射+含铂同期化疗+阴道近距离放疗（证据等级1）（2）淋巴结阳性者，ⅢC1p期即盆腔淋巴结阳性、主动脉旁淋巴结阴性，盆腔外照射+含铂同期化疗+阴道近距离放疗（证据等级1）；ⅢC2p期即主动脉旁淋巴结阳性者，需根据临床指征补充进一步的影像学检查以排除更广泛的转移。确定无其他远处转移时，行延伸野外照射+含铂同期化疗+阴道近距离放疗。影像学检查发现有更远处的转移，有临床指征者在可疑处活检，活检阴性者行延伸野外照射+含铂同期化疗+阴道近距离放疗，活检阳性者行全身治疗±个体化放疗。
7.2.7 ⅣB期或远处转移 （1）若适合局部治疗，可考虑局部切除±个体化放疗，或局部消融治疗±个体化放疗，或个体化放疗±全身系统治疗，也可考虑辅助性系统性治疗（2）不适合局部治疗者，全身系统性治疗或支持治疗。
7.3 单纯筋膜外子宫切除术后意外发现的浸润性子宫颈癌 经病理复核确认的ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润者，可随访观察。ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润或ⅠA2/ⅠB1期或切缘阳性或有肉眼残留病灶者，先完善病史、体格检查、血常规（含血小板）和肝肾功能检测及影像学检查（1）切缘及影像学检查均阴性者，可选择盆腔外照射+近距离放疗±含铂同期化疗。对于已切除的子宫病理无Sedlis标准所述的危险因素者也可行宫旁广泛切除加阴道上段切除+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样（主动脉旁淋巴结取样为2B类证据）。术后淋巴结阴性且无残余病灶者可以观察。术后淋巴或切缘或宫旁阳性者，补充盆腔外照射（若主动脉旁淋巴结阳性加主动脉旁区放疗）+含铂的同期化疗（1类证据）±个体化近距离放疗（阴道切缘阳性者）（2）初次手术切缘为癌，存在肉眼残留病灶、影像学检查阳性或肿瘤特征符合Sedlis标准者，直接行盆腔外照射（若主动脉旁淋巴结阳性加主动脉旁区放疗）+含铂的同期化疗（1类证据）±个体化近距离放疗（阴道切缘阳性者）。
7.4 妊娠合并子宫颈癌 妊娠合并妇科恶性肿瘤中，最常见是子宫颈癌。大多数为Ⅰ期患者。选择延迟治疗直至胎儿成熟还是立即接受治疗是患者和医生必须做出的困难选择。推迟治疗直至胎儿成熟的患者应该接受剖宫产，并可在剖宫产的同时行根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术。根治性子宫颈切除术已在部分早期子宫颈癌患者中成功实施。对那些选择放疗的患者，传统的放疗±化疗需要做适当调整。
8 子宫颈小细胞神经内分泌肿瘤（NECC）
8.1 病理特征 小细胞NECC为形态学诊断。通常与HPV相关，以HPV 16和18型多见（18型多于16型）。主要的生长方式呈弥漫型及岛状生长（细胞呈实性巢状，巢周细胞呈栅栏状，伴有间质收缩现象）；围血管生长和厚的小梁状生长方式，伴有匍匐状或波浪状的间质血管；不同程度的出现假腺样或菊形团样结构。细胞学特征包括细胞大小一致、胞界不清、胞浆稀少、核染色质呈细颗粒样深染、核分裂象和凋亡易见，核仁不明显，坏死常见。可合并子宫颈腺体病变（癌前病变或癌变），可考虑诊断为腺癌混合性神经内分泌癌。鉴别诊断小细胞和大细胞NECC比较困难，无法鉴别时建议诊断为“高级别NECC”。嗜铬粒蛋白、CD56、突触素和PGP 9.5可能表达阳性。CD56和突触素是最敏感的神经内分泌癌标志物，但CD56缺乏特异性。嗜铬粒蛋白是特异性最高的标志物，但缺乏敏感性，仅50%～60%的小细胞NECC呈阳性。神经元特异性烯醇化酶（NSE）和突触素也可作为标志物，阳性率分别为80%和70%。如果肿瘤表现出小细胞NECC的经典形态特征，即使免疫组化标志物阴性，也可诊断，但大细胞NECC并非如此。小细胞NECC可能仅局灶阳性表达上述标志物（通常为点状细胞质染色），甚至广谱细胞角蛋白也为阴性。多数原发性高级别NECC为甲状腺转录因子1（TTF1）阳性，部分患者呈现弥漫性强阳性，但TTF1表达与肺转移无相关。大多数高级别NECC的p16染色为弥漫阳性。但是p16阳性不能用来确定肿瘤原发部位。其他部位的神经内分泌癌虽无HPV感染，但仍可能高表达p16。在一些高级别NECC中肽类激素表达阳性，包括肾上腺皮质激素（ACTH）、5-羟色胺、生长抑素、降钙素、胰高血糖素和胃泌素。
8.2 影像学检查
8.2.1 治疗前检查 胸部/腹部/盆腔CT +脑MRI或颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟PET/CT+脑部增强MRI。
8.2.2 治疗评估 初治如选择同期放化疗，则行胸部/腹部/盆腔CT±脑MRI；初治如选择新辅助化疗，在接受后续治疗前，应考虑重新评估以排除转移性疾病。
8.2.3 随访 胸部/腹部/盆腔CT+脑MRI或颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟PET/CT+脑部MRI。
8.3 治疗流程
8.3.1 肿瘤局限在子宫颈 （1）肿瘤直径≤4cm者，适合手术者首选根治性子宫切除+盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结取样，术后行化疗（依托泊苷+顺铂或依托泊苷+卡铂）或同期放化疗（盆腔外照射加顺铂+依托泊苷同期化疗，顺铂不能耐受者改为卡铂+依托泊苷）；亦可选择同期放化疗+近距离放疗，后续考虑联合其他全身治疗（2）肿瘤直径＞4cm者，可选择同期放化疗+近距离放疗，后续考虑联合其他全身治疗。亦可选择新辅助化疗（依托泊苷+顺铂或依托泊苷+卡铂），然后考虑间歇性全子宫切除术，术后辅助性放疗或同期放化疗，后续再考虑联合其他全身治疗。新辅助化疗后也可以不手术，采用同期放化疗+阴道近距离放疗，后续考虑联合其他全身治疗。
8.3.2 局部晚期（ⅠB3～ⅣA期） 首选同期放化疗+阴道近距离放疗±辅助性化疗（依托泊苷+顺铂或依托泊苷+卡铂）。亦可选择新辅助化疗，然后同期放化疗+阴道近距离放疗。治疗结束后评估，若缓解，进入随访；若局部病灶持续存在或局部复发，考虑全身治疗/姑息支持治疗/盆腔廓清术。若为远处转移，见7.2.7。
8.3.3 远处转移 见7.2.7。
9 随访
建议治疗后2年内每3～6个月随访1次，第3～5年每6～12个月1次，5年后每年1次。高危患者应缩短随访间隔（如第1～2年每3个月1次），低危患者可以延长（如6个月1次）。至少每年进行1次子宫颈（保留生育功能）或阴道细胞学检查。随访时需进行仔细的临床评估，教育患者了解复发的早期症状，如阴道排液、体重减轻、厌食，盆腔、髂关节、背部或腿部疼痛等。鼓励患者戒烟或减少吸烟。随访过程中不需常规进行影像学检查，有症状或怀疑复发时可选用。复发病例在治疗前需经病理证实。对于肿瘤未控或复发者，治疗前需要进一步的影像学检查或手术探查评估病情。
10 复发性子宫颈癌的治疗
复发子宫颈癌的治疗包括放疗±化疗或手术。局部复发的病例，如果初治没有接受放疗或者复发部位在原来放射野之外，能切除者可以考虑手术切除后继续个体化外照射±全身化疗±近距离放疗。放疗后中心性复发者可考虑盆腔器官廓清术±术中放疗（IORT）（证据等级3）。中心性复发病灶直径≤2cm的病例，经仔细选择也可以考虑行根治性子宫切除术或近距离放疗。对于非中心性复发者，可选择个体化外照射±全身化疗或手术切除±术中放疗或全身系统治疗。再次复发的患者选择化疗或支持治疗。
11 治疗后管理
子宫颈癌患者的治疗包括手术、化疗、激素治疗、放疗和（或）免疫治疗。以上治疗措施可能引起相关并发症从而影响患者身心健康。治疗后管理的重点有以下几个方面：（1）慢性疾病的管理，如心血管疾病、胃肠功能紊乱、淋巴水肿等（2）关注患者心理健康（3）详细询问病史、全面体检，并行必要的影像学和（或）实验室检查（4）询问泌尿生殖系统症状，性功能障碍、围绝经期症状，如外阴阴道干燥、尿失禁等，如发现异常，则建议转诊给适当的专业服务人员（例如物理疗法、盆底治疗、性疗法、心理疗法）（5）建议在放射后使用阴道扩张器和保湿剂。
12 讨论
FIGO子宫颈癌2018分期引入了手术分期的概念，但是该分期尚需完善，特别是ⅢC期（详见本刊2020年36卷第2期131页指南解读讨论部分）。该分期首次公布于2019年，同年发现在Ⅰ和Ⅱ期浸润深度、病灶大小的大于和等于符号标错了方向，遂于2019年发表了勘误表，更正后的2018 FIGO分期见表1（原文见Int J Gynecol Obstet，2019，147：279-280）。
既往子宫颈癌NCCN指南各版本仅针对子宫颈癌常见的病理类型鳞癌、腺鳞癌和腺癌。新版指南首次引入小细胞神经内分泌肿瘤内容，该类肿瘤是特殊类型的子宫颈癌，发病率低，约占所有子宫颈癌的5%。但在女性生殖道肿瘤中，子宫颈是高级别神经内分泌癌（如小细胞和大细胞神经内分泌癌）的最常见好发部位。NECC侵袭性强、常快速转移、预后较差，但对化疗相对敏感。新版指南针对NECC病理特征、影像检查原则以及治疗策略都进行了详细阐述，对该特殊病理类型患者的诊治具有指导意义。相对于子宫颈鳞癌、腺癌患者，NCCN指南对子宫颈小细胞神经内分泌肿瘤的推荐有如下几个特点：（1）有别于其他常见类型子宫颈癌，小细胞NECC的病理诊断是基于形态学基础之上，而无论免疫组化结果（2）子宫颈鳞癌、腺癌患者脑转移、骨转移率低，新版指南推荐以颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟PET/CT取代全身PET/CT，但对于NECC患者推荐初治评估及治疗过程增加脑部增强MRI检查以排除脑转移（3）不推荐小细胞NECC患者保留生育功能（4）ⅠB3/ⅡA2期不推荐根治性手术治疗，但可以考虑新辅助化疗后切除子宫，术后再同期放化疗（5）小细胞NECC对化疗相对敏感，新辅助化疗也是局部晚期患者的治疗策略之一（6）不论是首选手术或首选放疗，治疗后所有患者均推荐补充全身治疗（7）同期放化疗首选顺铂/依托泊苷方案（证据等级1），不能耐受顺铂者可用卡铂/依托泊苷方案，疗程间隔21～28 d。新辅助化疗、全身化疗和复发、转移患者首选一线化疗方案为顺铂/依托泊苷和卡铂/依托泊苷，早期患者全身化疗推荐4疗程，复发、转移患者推荐4～6疗程。疗程间隔21～28 d。剂量用法可参考肺小细胞的化疗方案（详见small cell lung cancer NCCN guideline）：顺铂75mg/m2，D1+依托泊苷100mg/m2，D1～3；或顺铂60mg/m2，D1+依托泊苷120mg/m2，D1～3；顺铂25mg/m2，D1～3+依托泊苷100mg/m2，D1～3；或顺铂80mg/m2，D1+依托泊苷80mg/m2，D1～3；或卡铂AUC 5～6，D1+依托泊苷100mg/m2，D1～3。
根据笔者多年的临床实践和经验，除了NCCN指南有明确推荐的7点外，对于小细胞NECC患者我们还有如下建议：（1）不推荐保留卵巢（2）放宽术后放疗补充指征（3）新辅助化疗只推荐用于肿瘤直径＞4cm患者，不推荐用于肿瘤直径≤4cm者，切忌滥用（4）小细胞NECC病情发展迅速，处理必须争分夺秒，而我国放疗设备缺乏、放疗技术参差不齐、排队等待放疗时间过长。因此，对于ⅠB3/ⅡA2期患者也推荐尽快手术治疗，术后再补充治疗（5）对于ⅠB3/ⅡA2期无手术禁忌证患者，也不推荐新辅助化疗后再手术，建议尽快手术或手术和化疗同步进行。以防肿瘤对化疗不敏感，在化疗期间肿瘤快速进展（6）ⅠB3/ⅡA2期若选择先手术治疗，因该类患者至少存在两个中危因素，术后均需辅助性放疗或同期放化疗，后续再考虑联合其他全身治疗。因此，不需要进行根治性子宫切除术和系统全面的淋巴结切除术，进行全子宫切除和切除增大的淋巴结即可，以减少手术并发症，加速术后康复，尽快补充术后治疗。
免疫治疗是最近肿瘤治疗的热点，将是今后晚期、复发子宫颈癌的研究方向。免疫治疗需要患者存在相关的分子标志物才能取得较高的缓解率。复发和转移性子宫颈癌二线治疗推荐帕姆单抗用于dMMR/MSI-H或PD-L1阳性患者。肿瘤高突变负荷TMB- H是最近增加的肿瘤免疫治疗分子标志物，不同肿瘤有不同的阈值。最近NCCN指南推荐子宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤和外阴鳞癌的TMB-H阈值≥10 mut/Mb。对于NTRK基因融合阳性肿瘤，可考虑使用拉罗曲替尼或恩曲替尼（2B类）。
