胡夕春教授 | 年度回顾：改变早期乳腺癌临床实践的重要研究
第十六届全国乳腺癌会议暨第十五届上海国际乳腺癌论坛于10月23日至25日在线上顺利召开。本届会议是一场形式多样、内容丰富、涉及广泛的乳腺肿瘤学术盛宴。会议主题为“疫”起进入精准医学时代。会议期间，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授回顾了改变早期乳腺癌临床实践的重要研究。
新辅助治疗：三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2+乳腺癌
KEYNOTE-522研究
新辅助化疗是高危早期三阴性乳腺癌患者的首选治疗方案，以紫杉烷类和蒽环类为基础的新辅助治疗方案的病理完全缓解（pCR）率约为40%，加用铂类后约为50%~55%，更高的病理完全缓解能为患者带来更好的生存获益。
2020年2月，《NEJM》发表了KEYNOTE-522的最新结果。KEYNOTE-522是首个将帕博利珠单抗用于早期三阴性乳腺癌新辅助和辅助治疗的前瞻性III期随机对照研究。
II/III期初治TNBC按2:1比例随机分配接受紫杉醇+卡铂序贯阿霉素+环磷酰胺或表柔比星+环磷酰胺，随后两组再接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗。手术后，两组分别接受帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗。
结果显示，中位随访15.5个月时，帕博利珠单抗组和化疗组分别有64.8%和51.2%的患者达到pCR（P＜0.001），且治疗获益与PD-L1表达状态无关。亚组分析也显示了一致的生存获益。值得注意的是，两治疗组中无疾病进展、无局部或远处复发、无第二原发肿瘤患者的18个月无事件生存率（EFS）分别为91.3%和85.3%（HR=0.63）。
在含铂新辅助化疗方案中加入帕博利珠单抗，pCR（ypT0/Tis ypN0）提高了13.6%（P=0.00055），且治疗获益与PD-L1表达状态无关，KEYNOTE-522研究有望改变早期乳腺癌的临床实践。
TRAIN-2研究
荷兰研究者针对是否可以去掉蒽环类药物而开展了TRAIN-2研究，该研究是首项评估无蒽环类化疗联合曲妥珠单抗/帕妥珠单抗（PH）用于早期HER2+乳腺癌患者新辅助治疗的III期临床研究。今年ASCO大会上公布了3年随访结果。
入组患者随机分为两组，分别接受3疗程FEC-T+Ptz（5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）序贯6疗程PTC+Ptz（紫杉醇、曲妥珠单抗、卡铂、帕妥珠单抗）和3疗程PTC-Ptz序贯6疗程PTC-Ptz。中位随访49个月时，FECT-PTC-Ptz组和PTC-Ptz组的3年EFS率分别为92.7%和93.5%，两组的3年OS率分别为97.7%和98.2%。
3年随访结果提示，含PH双靶联合蒽环或无蒽环新辅助方案疗效相当，但含蒽环方案的心脏毒性相对更大。因此，对于II/III期HER2+乳腺癌患者可考虑采用PH双靶+卡铂+紫杉新辅助疗法。
TNBC：提高辅助化疗的疗效
Dutch 研究20年随访数据
大剂量化疗辅助治疗被证实并不能改善未经选择乳腺癌患者的生存获益，但缺乏长时间的随访数据。今年在JAMA Oncology杂志上公布了大剂量化疗+干细胞移植的20年随访数据。结果显示，大剂量化疗+干细胞移植不能给未经选择III期乳腺癌带来生存获益，但可为高危人群带来总生存期（OS）获益。
入组患者按1:1比例分配接受5周期传统剂量化疗（CDCT）（氟尿嘧啶[500mg/m2]、表柔比星[90 mg/m2]、环磷酰胺[500mg/m2]）或大剂量化疗（HDCT）：前4个周期CDCT+第5周期化疗（环磷酰胺[6000mg/m2]、噻替哌[480mg/m2]、卡铂[1600mg/m2]）序贯干细胞移植。
结果显示，中位随访20.4年时，HDCT组和CDCT组的20年OS率为45.3%和41.5%（HR=0.89，P=0.19），对于10个及以上腋窝淋巴结亚组人群，两组的20年OS率分别为44.5%和29.9%（HR=0.72，P=0.02）。
乳腺癌的治疗随着时代的进步在不断被优化，从淋巴结阳性、肿块大小到分子分型、分子分型为基础的复发风险等，乳腺癌的治疗在不断精准化。
SYSUCC-001研究
今年ASCO大会上，中山大学肿瘤防治中心袁中玉教授、王曦教授团队公布了III期SYSUCC-001研究结果，该研究旨在评估TNBC经标准治疗后再进行卡培他滨维持治疗的疗效和安全性。
入组患者随机分配接受卡培他滨（650mg/m2，每日连续2次，持续1年）节拍化疗或观察。中位随访56.5时，卡培他滨组的5年无病生存率（DFS）明显优于观察组,两组分别为83％和73％（HR=0.63，P=0.027）。
可手术TNBC患者标准治疗后再接受一年卡培他滨维持节拍化疗可明显改善患者DFS。Kathy Miller教授曾点评指出，研究是阳性结果，标准治疗后可接受1年节拍化疗方案，但可能会难于和患者沟通。
CBCSG010研究
复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头的CBCSG-010研究今年4月发表在《JCO》杂志上，蒽环类联合紫衫类药物是TNBC术后的标准辅助化疗方案，CBCSG-010研究探索了卡培他滨联合标准方案是否能进一步提高辅助化疗的疗效。
入组患者随机分为两组，对照组接受3个疗程多西他赛（T）序贯3个疗程氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺（FEC），试验组接受3个疗程卡培他滨+多西他赛（XT）序贯3个疗程卡培他滨+表柔比星+环磷酰胺（XEC）方案。
结果显示，中位随访67个月时，卡培他滨组的5年DFS率显著高于对照组（86.3％ vs 80.4％，HR=0.66，P=0.044）。
CBCSG-010是中国第一项在TNBC领域开展，探索卡培他滨加入标准紫杉/蒽环类辅助化疗疗效的临床研究，结果提示含卡培他滨治疗方案可显著改善5年DFS且耐受性良好。
HER2阳性乳腺癌：辅助靶向治疗
APHINITY研究
APHINITY研究旨在探索帕妥珠单抗或安慰剂+化疗+1年曲妥珠单抗用于HER2阳性可手术乳腺癌患者的疗效。初步分析显示，中位随访45.4个月时，意向治疗（ITT）人群中，帕妥珠单抗组预计3年无浸润性疾病生存期（iDFS）为94.1%，安慰剂组为93.2%（HR=0.81，P=0.045），而这种获益在淋巴结阳性（HR=0.77）和激素受体（HR）阳性患者（HR=0.76）中更明显。
2019年SABCS大会上公布了6年随访结果，中位随访71.1个月时，两组的6年iDFS率分别为90.6%和87.8%，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗1年辅助治疗使患者复发风险显著降低24%，绝对获益达2.8%。而对于淋巴结阳性患者获益更显著，两组的6年iDFS率分别为87.9%和83.4%，绝对获益达4.5%。
帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗辅助治疗HER2+乳腺癌6年iDFS超过90%，提升了早期HER2+乳腺癌治愈的希望。也提示我们，即使对于HER2阳性患者来说，淋巴结阳性或阴性状态也很关键。
对于HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗，随着曲妥珠单抗的加入，疗效正逐渐改善，从以下几项临床研究来看，4年DFS率从78.6%提高到86%，而帕妥珠单抗再加入，使乳腺癌患者6年DFS率达到90.57%。随着治疗方案的不断优化，早期HER2+乳腺癌复发几率正逐渐减少。
KAITLIN研究
KAITLIN研究在今年ASCO大会上公布，KAITLIN研究旨在探索通过T-DM1替代紫杉和曲妥珠单抗是否能提高辅助治疗的疗效并降低毒性。研究纳入早期HER2+患者，术后9周内，1:1比例随机纳入T-DM1组（AC-KP）（蒽环类药物序贯T-DM1+帕妥珠单抗）或紫杉醇组（AC-THP）（蒽环类药物序贯紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）。
结果显示，该研究未达到iDFS主要终点，AC-KP对比AC-THP的DFS没有显著统计学差异，淋巴结阳性患者中，AC-KP和AC-THP组的3年DFS分别为92.7%和94.1%，ITT人群中两组3年DFS分别为93.1%和94.2%。
研究结果再次佐证了PH双靶是HER2+早期高复发风险患者的标准治疗方案。
Luminal型乳腺癌：辅助靶向治疗
monarchE研究
由邵志敏教授牵头的monarchE研究结果今年发表在《JCO》杂志上，研究纳入淋巴结阳性、HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者，旨在探索阿贝西利（150 mg，每日两次）联合标准辅助内分泌治疗或单纯标准辅助内分泌治疗的疗效和安全性。
中期分析结果显示，与单独内分泌治疗相比，阿贝西利联合内分泌治疗用于HR+/HER2-高危早期乳腺癌可显著改善患者的iDFS，降低25%复发风险（HR=0.747，P=0.0096）。
PALLAS研究
PALLAS研究纳入所有HR+/HER2-早期乳腺癌患者，旨在探索哌柏西利+内分泌治疗对比单独内分泌治疗用于辅助治疗的疗效和安全性。中位随访23.7个月时，两组的3年iDFS或DRFS均未观察到显著差异。
为什么monachE和PALLAS研究取得不同结果？
从研究设计方面看，monarchE研究纳入的是高危人群。monachE研究是连续给药，后者是间断给药，也可能是原因之一，有待进一步证实；此外，PALLAS研究有更多患者（42.2%）发生治疗中断，而monarchE研究仅16.6%患者发生治疗中断。
还可能与不同CDK4/6抑制剂的差异有关。阿贝西利是其中对CDK4和CDK6最有效的抑制剂，且具有泛CDK抑制作用，还可抑制CDK4/6以外的激酶，这些激酶涉及了CDK4/6的耐药性。阿贝西利会阻滞细胞周期的G1期和G2期，对pRB缺陷细胞仍有抑制作用。阿贝西利具有剂量依赖性，高浓度时具有细胞毒作用，可直接杀伤细胞。
