NEJM力证一线免疫维持治疗晚期尿路上皮癌的新选择！

2020年ASCO大会上，尿路上皮癌领域迎来重大突破，III期JAVELIN Bladder 100研究重磅公布，Avelumab一线维持治疗用于晚期患者，总生存期（OS）延长了7个月之久。近日，该研究更新结果发表于《NEJM》杂志（IF：74.699）。

研究背景

含铂化疗是适合铂类为基础治疗晚期尿路上皮癌患者一线治疗的标准治疗。虽然化疗有效（40%~50%的患者达到客观缓解，75%~80%的患者达到疾病控制），但是大部分患者约在9个月内会出现疾病进展，含顺铂治疗方案OS为14个月~15个月。在不适合含顺铂治疗方案的患者中，含卡铂治疗方案的中位OS为9个月~10个月。既往研究显示，在某些瘤种中，初始化疗后使用替代药物进行维持治疗可延长OS。然而，靶向治疗或常规化疗维持治疗晚期尿路上皮癌的临床试验并没有延长OS。

尿路上皮癌的特征为基因组不稳定、PD-L1蛋白高表达、DNA损伤-反应突变和高肿瘤突变负荷。PD-L1/PD-1抗体的出现改变了晚期尿路上皮癌患者的治疗现状，包括铂类药物化疗后疾病进展的患者、不适合一线顺铂治疗且PD-L1+的肿瘤患者，以及不适合含铂化疗的患者。由于化疗具有各种免疫致敏作用并耗尽免疫抑制细胞，一线化疗后使用检查点抑制剂进行维持治疗可能会使抗肿瘤活性增强，同时避免潜在的相互作用，包括交叉耐药和累积毒性。在一项小型、随机、安慰剂对照、II期试验中，晚期尿路上皮癌患者化疗后接受帕博利珠单抗维持治疗，试验组的PFS优于安慰剂组。Avelumab是一种抗PD-L1抗体，已在多个国家获批用于含铂化疗期间或之后疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。

研究方法

JAVELIN Bladder 100是一项国际化、开放标签、随机对照III期研究，旨在评估最佳支持治疗+avelumab维持治疗或仅最佳支持治疗用于晚期尿路上皮癌的疗效和安全性。吉西他滨联合顺铂或卡铂治疗4至6个周期后，无法切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌且无疾病进展的合格患者按1：1比例随机分配接受avelumab维持治疗（10 mg / kg，静脉注射，Q2W）+最佳支持治疗或仅接受最佳支持治疗（对照组）。主要终点是从随机化开始所有随机化人群和PD-L1+（由Ventana SP263分析）患者的OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。

研究结果

2016年5月11日至2019年6月4日期间，来自29个国家197个地区的700例患者纳入研究，入组患者随机分配接受最佳支持治疗+avelumab维持治疗（n=350）或仅最佳支持治疗（n=350）。PD-L1+患者占51.1%，两组患者基线特征均衡可比。在可评估PD-L1状态的患者中，两组PD-L1+患者分别占57.6%和56.3%。2019年10月21日数据截止时，avelumab和对照组分别有24.3%和7.4%患者仍在接受治疗。

主要终点分析

在总人群中，avelumab组的OS显著高于对照组。avelumab组和对照组的1年OS率分别为71.3%和58.4%。两组的中位OS分别为21.4个月和14.3个月（HR=0.69，P = 0.001）（图1A）。在PD-L1+患者中，avelumab组的OS也显著高于对照组，两组的1年OS率分别为79.1%和60.4%（HR=0.56，P < 0.001）（图1B）。在PD-L1-肿瘤患者中，两组的中位OS分别为18.8个月和13.7个月（HR=0.85）。在总人群的逐步多变量Cox模型回归分析中，校正潜在预后影响的相关基线因素后，与对照治疗相比，avelumab治疗的OS获益与主要结果一致。

图1 总人群和PD-L1+阳性患者的OS分析

次要终点分析

在两种主要人群中，avelumab组的PFS均高于对照组。在总人群中，avelumab组和对照组的中位PFS分别为3.7个月和2.0个月（HR=0.62）（图2A）。在PD-L1+人群中，两组的中位PFS分别为5.7个月和2.1个月（HR=0.56）（图2B）。在PD-L1-肿瘤患者中，两组的中位PFS分别为3.0个月和1.9个月（HR=0.63）。

图2 总人群和PD-L1+阳性患者的PFS分析

安全性分析

在所有接受治疗的患者中，avelumab组治疗的中位持续时间为24.9周，对照组为13.1周。avelumab组344例患者中有337例（98.0%）、对照组345例患者有268例（77.7%）发生了不良事件，分别有163例患者（47.4%）和87例患者（25.2%）发生了≥3级的不良事件。在avelumab组，不良事件导致41例患者（11.9%）停止治疗（表1）。

表1 安全性分析

注：安全性人群包括avelumab组中至少接受一剂avelumab的所有患者和对照组中完成周期1第1天的所有患者。图中显示了至少10%的任何级别和任何原因的不良事件，以及至少5%的3级或以上的不良事件和任何原因的不良事件。

讨论与结论

对于一线含铂化疗后疾病未进展的晚期尿路上皮癌患者，在总人群和PD-L1+人群中，avelumab一线维持治疗+最佳支持治疗的OS显著优于仅最佳支持治疗。avelumab组患者的PFS也高于对照组患者。正如预期，avelumab组（活性药物治疗）的不良事件发生率高于对照组（无活性药物治疗），任何原因导致的不良事件发生率在avelumab组和对照组分别为98.0%和77.7%；3级或以上不良事件的发生率分别为47.4%和25.2%。接受维持avelumab的患者中11.9%由于不良事件停止治疗。与对照组相比，PD-L1+人群中avelumab的OS获益略高于总人群，对照组中PD-L1+人群的中位OS（17.1个月）高于总人群（14.3个月），该结果表明，PD-L1表达并非化疗后疾病控制患者预后较差的预测指标。

参考文献：

Powles T, Park SH, Voog E, Caserta C, Valderrama BP, Gurney H, Kalofonos H, Radulović S, Demey W, Ullén A, Loriot Y, Sridhar SS, Tsuchiya N, Kopyltsov E, Sternberg CN, Bellmunt J, Aragon-Ching JB, Petrylak DP, Laliberte R, Wang J, Huang B, Davis C, Fowst C, Costa N, Blake-Haskins JA, di Pietro A, Grivas P. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2020 Sep 24;383（13）:1218-1230. doi: 10.1056/NEJMoa2002788. Epub 2020 Sep 18. PMID: 32945632.

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