接受泽布替尼治疗的WM患者怎么样了？随访结果公布 3年OS获达84.8%
巨球蛋白血症（WM）是成熟的B细胞肿瘤，其特征是浆细胞性淋巴瘤细胞恶性增殖以及分泌单克隆免疫球蛋白M（IgM），>90%的患者存在MYD88基因突变。BTK抑制剂已经成为WM患者的标准治疗方法，泽布替尼作为一种新型、有选择性的BTK抑制剂，在B细胞恶性肿瘤的治疗中显示出良好的疗效及耐受性。近日，Blood 杂志公布了接受泽布替尼治疗的WM患者的3年随访结果。【肿瘤资讯】特此整理，以饕读者。
图1 研究概览
Key point
接受泽布替尼长期治疗的WM患者，可达到总缓解率（ORR）96％，VGPR/CR率45％。
初治（TN）和复发/难治性（R/R）患者对单药泽布替尼的长期治疗耐受性良好。
研究背景及目的
WM是成熟的B细胞肿瘤，该疾病的特征是MYD88基因（MYD88L265P）中存在特定突变，这种突变在90％以上的患者中均存在，从而导致NF-κB信号通路活化。在约30％的患者中，也存在CXCR4基因（CXCR4 WHIM）突变，该基因编码的趋化因子受体参与细胞间粘附作用。
研究数据表明，BTK抑制剂在治疗WM方面存在良好的疗效及耐受性。伊布替尼在治疗R/R及TN的WM患者中，主要的缓解率（MRR）分别达78%和83%，患者同时也经历了相关的毒性反应。有研究认为，伊布替尼抑制了与结构相关的酪氨酸激酶，可能是导致治疗毒性的原因。
泽布替尼是一种新型的BTK抑制剂，对BTK的抑制作用更具选择性。其在治疗B细胞肿瘤的早期的临床研究中，显示出良好的疗效性，在治疗CLL/SLL和MCL中，分别达到了96.2%的总缓解率和84%的客观缓解率。
在本项研究中，探索了长期使用泽布替尼治疗的TN和R/R WM患者的安全性和有效性。
研究方法
BGB-3111 AU-003是泽布替尼在6个国家/地区的24个临床中心开展的B细胞恶性肿瘤患者的多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究，进行了剂量递增及后期的扩增研究。
入组患者年龄≥18，其美国东部肿瘤协作组（ECOG）的体能状态评分为0~2分，肝肾功能正常，并前期未使用过BTK抑制剂进行治疗。
研究方案为患者口服泽布替尼160mg×2/d（n=50）或320mg/d。
主要研究终点包括主要缓解率（MRR）、总缓解率（ORR）和非常好的部分缓解/完全缓解（VGPR/CR）率等。
研究结果
患者特征
2014年9月至2018年3月，77例WM患者（24例TN，53例R/R）入组接受泽布替尼治疗。中位随访时间为36个月，56例患者在数据截止日期时仍然继续治疗。在TN和R/R两组人群中，约1/3患者IgM≥40g/L，在进行突变检测的69例患者中，58例存在MYD88L265P基因突变，并在这58例患者中11例同时存在CXCR4 WHIM基因突变。
表1 患者基线特征
患者缓解率
本研究中73例患者疗效可评估，两组患者的VGPR/CR达45.2%（95％CI，33.5~57.3），在82.2％的患者中观察到MRR（其中TN为87.5％，R/R为79.6％）。达到VGPR/CR的患者比例随治疗持续时间的增加而上升：6M时为20.5％，12M时为32.9％，24M时则达到43.8％。在160mg×2组中，患者的ORR、MRR和VGPR/CR分别为97.9％、80.9％和48.9％；在320mg组中，上述比例达到90.9％、81.8％和31.8％。总体预估，3年PFS为80.5%，OS为84.8%。
表2 疗效性
在进行了基因检测的患者中（n=65），VGPR/CR比例为在MYD88L265P、WT、 MYD88L265P / CXCR4WT和MYD88L265P / CXCR4WHIM的患者中，分别为49.1%（28/57）、25%（2/8）、59.0%（23/39）和27.3%（3/11），但MRR的比例在各基因组人群中均相似。
图2 不同基因型患者的缓解情况
IgM，血红蛋白和髓外疾病
血清IgM水平随着治疗时间的延长而降低，血红蛋白浓度随治疗时间的延长而增加，最大中位改善值为35g/L，较基线提高32.7％。在31例基线淋巴结肿大患者中，有16例（51.6％）在研究期间表现出病灶缩小，垂直直径乘积与基线相比中位最大减少量为53.4％。
图3 IgM减少的最大百分比和相应的最佳总体响应的瀑布图
患者生存
R/R患者在中位随访36.8个月后，未达到中位无进展生存（PFS），预估在第18、24和36个月的无事件发生率分别为83.7％、76.2％和76.2％。而TN患者，在中位随访23个月后，未达到中位PFS，预估在第18和24个月的无事件发生率均为91.5％。
图4 PFS Kaplan-Meier图
安全性
所有患者均报告了至少1起任何级别的不良事件（AEs），最常见的AEs为上呼吸道感染（51.9％）、挫伤（32.5％）和咳嗽（22.1％）。超过1例患者报告的≥3级AEs为中性粒细胞减少症（15.6％）、贫血（9.1％）、基底细胞癌和蜂窝组织炎（各占5.2％）、高血压和肺炎（各占3.9％）、以及腹泻、头痛、跌落和光化性角化病（各占2.6％）。共有9名患者在研究期间死亡（均为R/R）。2例患者因疾病进展（PD）死亡，2例患者因未知原因死亡。
研究结论
该研究结果表明，长期使用泽布替尼治疗，可使大多数WM患者产生深度而持久的缓解，并且耐受性良好。在TN患者、R/R患以及包括MYD88基因的所有分子亚型中均观察到了深度缓解。作为有效且选择性的BTK抑制剂，泽布替尼具有比现有治疗方案更好的疗效，安全性和耐受性。
参考文献
Trotman Judith,Opat Stephen,Gottlieb David et al. Zanubrutinib for the treatment of patients with Waldenström macroglobulinemia: 3 years of follow-up. Blood, 2020, 136: 2027-2037.
