ASPEN研究 泽布vs伊布 疗效持平 安全性好 有望成为华氏巨球蛋白血症治疗新选择
巨球蛋白血症是一种惰性的B细胞肿瘤，其以淋巴浆细胞骨髓浸润、单克隆IgM血症为特征。iNNOVATE研究表明，BTK抑制剂伊布替尼联合利妥昔单抗相对于利妥昔单抗显著改善了巨球蛋白血症患者的治疗效果。但伊布替尼除抑制BTK外，还对其他一些激酶具有抑制作用，这与房颤、出血等不良反应的发生相关，泽布替尼是二代的BTK抑制剂，其与伊布替尼相比，具有更好的选择性，APSEN研究由澳大利亚Constantine S Tam教授领导，ASPEN研究对比了伊布替尼与泽布替尼治疗WM的疗效与安全性，其结果已于ASCO大会上部分公布，其最终数据近期发表在Blood杂志上。
研究背景
巨球蛋白血症（WM）是一种以分泌IgM的单克隆淋巴浆细胞浸润骨髓为特征的B细胞恶性肿瘤。WM常表现出B细胞受体（BCR）通路的激活，其中BTK蛋白至关重要，BCR通路的激活在WM的发病中起到了重要的作用。
伊布替尼是一代的BTK抑制剂，目前已成为WM患者的标准治疗。在一项包含63名难治复发（R/R）WM患者的2期临床试验中，73%的患者取得了主要缓解（部分缓解 [PR]以上），预计的2年无进展生存（PFS）率为69%。随着随访时间的延长（中位随访47个月），主要缓解率（MRR）提升至78%，27%的患者取得非常好的PR（VGPR）。在另一包含30例初治WM患者的研究中，在中位治疗时间达13.4个月后，MRR达83%，VGPR率达20%。尽管伊布替尼疗效良好，但其导致的不良反应不容忽视，在一项针对112例伊布替尼治疗的WM的回顾性研究中，11%的患者出现了房颤。在接受伊布替尼联合利妥昔单抗治疗的WM患者中，中位治疗时长26个月后，3级以上房颤和高血压的发生率达12%和13%。伊布替尼对于BTK之外的激酶的抑制作用可能可以解释其治疗相关的不良反应如腹泻、高血压、肌肉痉挛、出血以及房颤等。
泽布替尼是一种新型BTK抑制剂，其对BTK外以外的激酶抑制作用较小。在一项I/II临床研究中，中位随访32.7个月后，73名WM患者中，45%的取得了VGPR或者完全缓解（CR），82%的患者取得了主要缓解。泽布替尼耐受性较好，房颤、大出血以及3级以上腹泻的发生率分别为5%、4%和3%。
基于泽布替尼在WM中良好的疗效和安全性，III期随机对照临床研究APSEN（BGB-3111-302）对比了泽布替尼与伊布替尼在WM患者中的疗效和安全性，最新的研究结果发表在最新的Blood杂志上。
研究方法
MYD88L265P突变的患者（队列1）按照1:1的比例接受每天一次420mg的伊布替尼或每天两次每次160mg的泽布替尼的治疗，每28天为一个疗程，患者需持续服药直至疾病进展或不能耐受。随机根据CXCR4WHIM突变进行分层。MYD88无突变的或者MYD88突变状态不明的患者（队列2）接受泽布替尼治疗。研究入组接受过一种治疗以上的R/R WM患者或初治的但不适合接受免疫化疗的WM患者。
研究结果
队列1共入组了164例R/R和37例初治的WM患者，2例患者虽接受随机但未接受治疗。最常见的治疗指征包括疲劳、贫血、B症状、高粘滞综合征以及周围神经病。队列1中两组患者的基线特征基本相似，但泽布替尼组中75岁以上和贫血的比例较高。伊布替尼组和泽布替尼组的CXCR4WHIM突变的出现率分别为8%和11%。
中位随访19.4个月，79%的患者仍然在接受研究方案治疗，89%的患者仍然在本研究之中。疗效方面，未有患者取得CR，经孤立评估委员会评估，泽布替尼组的VGPR率要高于伊布替尼组（28% vs. 19%，p=0.09, 在R/R患者中，泽布替尼组的VGPR率也偏高（29% vs.20%，p=0.12）（图1）。根据研究者评估的结果，泽布替尼和伊布替尼组的VGPR率分别为28%和17%。泽布替尼和伊布替尼组MRR分别为77%和88%, 在R/R WM患者中MRR分别为78%和80%，在初治患者中分别为74%和67%。
图1. 孤立评估委员会和研究者评价的疗效分析
在泽布替尼组和伊布替尼组，分别有15%和16%的患者出现疾病进展或者死亡，两组患者的中位PFS均为达到。泽布替尼组和伊布替尼组的18个月的PFS率相似，分别为85%和84%；泽布替尼组和伊布替尼组分别有6例（3例R/R和3例初治）和8例患者（8例R/R）死亡, 估计的18个月的生存率分别为97%和93%（图 2）。泽布替尼组和伊布替尼组中位IgM分别下降了79%和72%，泽布替尼组中IgM的下降更加显著和持久。两组患者中第6疗程期间血红蛋白的升高最为明显，随后则进入一个平台。泽布替尼组和伊布替尼组血红蛋白的升高的中位数分别为27g/L和28g/L。
图2. 泽布替尼组与伊布替尼组患者的生存（A）、缓解持续时间（B）与CR/VGPR持续时间（C）
泽布替尼组最常见的不良反应为中性粒细胞减少、上呼吸道感染（URI）和腹泻。伊布替尼组最常见的不良反应是腹泻、URI、挫伤和肌肉痉挛。伊布替尼组中，房颤（15% vs. 2%）、（腹泻（32% vs. 21%）、挫伤（24% vs.13%）、肌肉痉挛（24% vs.10%）、周围水肿（19% vs.9%）以及肺炎（12% vs. 2%）的发生率均比泽布替尼组高10%以上（图3）。泽布替尼组中性粒细胞减少的发生率比伊布替尼组（29% vs.13%）高10%以上。泽布替尼组和伊布替尼组3级以上不良反应的发生率分别为58%和63%。两组患者中3级以上的感染均很常见，其中伊布替尼组肺炎的发生率更高，伊布替尼组患者接受抗感染治疗的比例更高（83% vs. 63%）。
图3. 伊布替尼组与泽布替尼的不良反应对比以及两组患者的房颤发生风险
讨论与总结
泽布替尼治疗WM患者，其疗效与伊布替尼相当，但其不良反应，特别是房颤（图3）、肺炎的发生率大大降低，泽布替尼在WM患者中的良好的疗效和安全性使其有希望成为WM患者的另一治疗选择。
参考文献
Blood. 2020 Oct 29;136（18）:2038-2050. doi: 10.1182/blood.2020006844. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study
