吴一龙教授团队ADAURA研究提前2年揭盲，刊发《新英格兰医学杂志》

近日，由广东省人民医院、广东省肺癌研究所终身主任吴一龙教授联合全球和国内284家中心团队开展的一项双盲Ⅲ期临床试验经孤立数据监控委员会审查，有证据表明有疗效，提前2年揭盲。研究结果在线发表于《新英格兰医学杂志》。结果显示，对于EGFR突变阳性的ⅠB~ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）术后患者，奥希替尼作为辅助治疗可以显著延长无病生存期和中枢神经系统（CNS）无病生存期（NEJM. 2020; 383：1711）

 

 

 

据统计，有30%的NSCLC患者是可切除的。以往，对于完全切除的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者，通常是推荐术后采用以顺铂为基础的辅助化疗，ⅠB期患者则根据术后评估辅助治疗的获益和风险来决定治疗方案。可是，这种治疗策略的预后并不理想，早中期可切除的NSCLC患者亟需一种新的辅助治疗策略带来更多的临床获益。

 

EGFR突变是NSCLC中常见的致癌驱动突变。EGFR-TKI被推荐用于EGFR突变阳性的晚期NSCLC一线治疗，疗效有潜在优势。

 

奥希替尼作为第三代口服EGFR-TKI，可以选择性地有效抑制EGFR-TKI致敏和EGFR p.Thr790Met耐药性突变，并且对NSCLC中枢系统转移有疗效。

 

新EGFR-TKI显著改善早中期NSCLC

术后患者预后

 

对于Ⅱ~ⅢA期NSCLC术后患者，共有156例患者复发或死亡，其中奥希替尼组26例（11%），安慰剂组130例（55%）。奥希替尼组患者中位无病生存时间为22.1个月，安慰剂组为14.9个月。奥希替尼组患者2年无病生存率为90%，安慰剂组为44%。复发或死亡HR为0.17（99.06% CI 0.11~0.26，P＜0.001），相当于接受奥希替尼治疗的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者术后疾病复发、死亡风险降低了83%。

 

对于研究纳入的所有ⅠB~ⅢA期NSCLC术后患者，共有196例患者发生复发或死亡，其中奥希替尼组37例（11%），安慰剂组159例（46%）。奥希替尼组患者1年无病生存率为89%，安慰剂组为52%。复发或死亡HR为0.20（99.12% CI 0.14~0.30，P＜0.001，图1），相当于接受奥希替尼治疗的ⅠB~ⅢA期NSCLC患者术后疾病复发、死亡风险降低了80%。ⅠB~ⅢA期奥希替尼组患者尚未获得中位无病生存期数据，安慰剂组患者中位无病生存期为27.5个月。但是可以观察到两组患者的生存曲线早期即出现明显的分离。

 

结果表明，奥希替尼在所有亚组都显示出了改善患者预后的明显优势包括ⅠB期、Ⅱ期、ⅢA期疾病分期和接受及未接受辅助化疗的患者（表1）。

 

对于所有纳入患者，局部复发发生率为奥希替尼组23例（7%），安慰剂组61例（18%）。局部及远处复发发生率为奥希替尼组14例（4%），安慰剂组96例（28%）。

 

对于所有纳入患者，共45例患者发生CNS相关疾病复发或死亡，其中奥希替尼组6例（2%），安慰剂组39例（11%）。奥希替尼组有4例（1%）发生CNS相关疾病复发，安慰剂组有33例（10%）。奥希替尼组患者2年CNS无病生存率为98%，安慰剂组为85%。CNS相关疾病复发或死亡HR为0.18（95% CI, 0.10~0.33），接受奥希替尼治疗的患者CNS相关疾病复发或死亡风险降低82%。

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吴一龙 教授

 

2014年，欧洲肿瘤学会会议（ESMO）于马德里召开。一天清晨，天还没亮，吴一龙教授冒着小雨从宾馆赶到了会场，参加专家咨询会。与来自欧美和亚洲的十几位专家一起探讨NSCLC术后患者靶向治疗的未来。

 

来自斯隆凯瑟琳癌症研究中心（MSK）的Kris提出了以奥希替尼作为辅助靶向治疗的临床研究设想。吴一龙教授则指出：首先，如果入组ⅠB期患者，比例需控制在30%，样本量也必须分开计算；其次，能否使用ctDNA来筛选患者；第三，是否需要按T790M分层。最终，吴一龙教授的第一点提议被采纳，保留第二点提议作为探索。

 

思路确定了，筹备工作也就有序的开展起来。9个月后，2015年6月，奥希替尼辅助靶向治疗临床研究的3位PI于2015年6月确定，分别由美国耶鲁大学的Roy、日本医科大学附属医院癌症诊疗中心大学院的Masahiro和我国吴一龙教授担任。自此，3位PI通力合作，值得一提的是，自此研究中，我国团队贡献了约1/4患者。广东省肺癌研究所更是全所动员。历经五年，终于破茧成蝶，造就了登顶《新英格兰医学杂志》的辉煌。

 

 

同期述评

 

法国Planchard教授在述评中表示，ADAURA研究结果为NSCLC辅助治疗带来了改变，尤其是奥希替尼对CNS相关疾病复发率的改善非常值得关注，其效果明显优于第一代EGFR-TKI。

 

尽管研究中没有体现接受奥希替尼的患者是否应该同时接受辅助化疗，但也有体外试验和临床数据表明EGFR-TKI可能与化疗有协同作用，以延缓耐药的发生。

 

Planchard教授还提出，该研究还需要进一步进行生活质量评估和更长期的随访。因为，与治疗发生转移的患者相比，奥希替尼作为辅助治疗是否能对更多患者有疗效，而不仅仅是“简单地”阻止了疾病进展，这是个非常关键的问题。另外，奥希替尼是否对于不同分期的患者都有相似的疗效也很值得研究。