新药Tivozanib联合纳武利尤单抗治疗肾细胞癌 有效率达56%！
Tivozanib作为一款血管靶向药物已经被批准用于治疗晚期肾细胞癌患者，纳武利尤单抗作为针对PD-1的免疫检查点抑制剂与Tivozanib具有协同效应。两者联合治疗的疗效及安全性如何呢？近期，TiNivo研究公布了初步数据，效果喜人，研究全文发表于《Annals of Oncology》杂志。医脉通对全文进行编译，以飨读者。
作者：医者仁心
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研究背景
过去10年，随着多靶点抗血管生成药物以及免疫检查点抑制剂的应用，晚期肾癌的治疗发生了翻天覆地的变化。这些治疗手段已经成为转移性肾癌的一线标准治疗，但是，临床上只有一小部分患者可以发生持续应答，因此需要探索新的治疗策略。
Tivozanib是一款针对VEGF-2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，已经获EMA批准一线治疗转移性肾细胞癌。该药可特异性阻断VEGFR-1/2/3，与其他药物相比，其靶点的选择更具有专一性，脱靶效应更低，因此其安全性较其他药物更好。此外，既往研究发现，Tivozanib可以给复发或难治性转移性肾细胞癌患者带来无进展生存期（PFS）的获益。纳武利尤单抗是一款针对PD-1的人源化单克隆抗体，可以给肾细胞癌患者带来总生存期（OS）获益，并被批准为经治肾癌患者的治疗选择。
既往研究发现，VEGF抑制剂可以调节肿瘤微环境，较高水平的VEGF可以抑制免疫反应，Tivozanib可以显著降低调节性T细胞的增值。同时，VEGF还可以诱导抑制性免疫细胞，包括调节性T细胞等的增殖，因此Tivozanib和纳武利尤单抗的联合具有协同效应，而临床前研究数据支持这一理论。本研究旨在探索纳武利尤单抗联合Tivozanib一线或后线治疗转移性肾细胞癌患者的疗效及安全性。
研究方法
这是一项开放标签、多中心临床研究，纳入标准如下：年龄≥18周岁；组织病理学或细胞病理学确认的肾细胞癌患者且携带透明细胞癌成分；基于RECIST 1.1标准，至少有一个可测量病灶，PS评分0-1分，预期寿命≥3个月。
研究包括剂量爬坡和队列扩展两个阶段，剂量爬坡的起始剂量为Tivozanib 1.0mg，口服，每日一次，口服21天后停药7天为一个周期，纳武利尤单抗的治疗剂量为240mg，静脉，每两周给药一次，每4周为一个疗程。剂量爬坡采用传统3+3设计。
研究的主要终点为安全性、耐受性、剂量限制性毒性，探索最大耐受剂量及抗肿瘤活性等。疗效评估每8周进行一次，评估为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，需要在4周后进行进一步确认。
研究结果
剂量爬坡阶段共入组6例患者，由于没有患者在第一剂量组的第1个治疗周期出现剂量限制性毒性，因此，剂量进一步爬坡至Tivozanib 1.5mg，口服，联合纳武利尤单抗240mg静滴的剂量，且该剂量同样未出现剂量限制性毒性，因此后续给药剂量确定为Tivozanib 1.5mg，口服，联合纳武利尤单抗 240mg。II期队列扩展共入组22例患者。因此，最终共有25例患者接受推荐剂量的治疗，其中，3例来自剂量爬坡，22例来自队列扩展。
这25例患者的中位年龄为64，68%的患者为中风险，52%的患者既往接受过至少一种治疗，8%的患者至少接受过两种治疗，48%为初治患者，68%的患者在数据分析时治疗中止，最常见的原因为疾病进展（图1）。
图1 患者基线临床病理特点
安全性：中位治疗持续时间为14.5个月，80%的患者出现了治疗相关的3级及以上不良反应，其中最常见的为高血压（52%），严重不良反应发生率为32%，17%的患者Tivozanib的剂量出现降低，25%的患者Nivolumab给药出现延迟，32%的患者出现治疗相关的不良反应，并导致治疗中止。
图2 患者的安全性数据
疗效：在接受标准剂量治疗的患者中，研究者评估的客观缓解率（ORR）为56%，疾病控制率（DCR）为96%，仅有1例患者最佳疗效评估为疾病进展（PD），中位至反应出现时间为7.9周。初治患者和经治患者ORR相似，分别为50%和62%。80%的患者病灶较基线有所缩小（图3）。
图3 患者的ORR
32%的患者在数据分析时仍然接受治疗，中位随访时间为19.0个月，中位PFS为18.9个月（图4）。
图4 患者的中位PFS
初治和经治患者的PFS分别为18.9个月和未达到（图5）。
图5 初治和经治患者的PFS
研究结论
Tivozanib联合纳武利尤单抗治疗肾细胞癌患者可以耐受且具有良好的抗肿瘤活性。该研究支持这一联合治疗策略在初治或经治转移性肾细胞癌患者中开展进一步临床研究。
参考文献：Laurence Albiges et al. Ann Oncol. 2020 Sep;S0923-7534（20）42472-X.DOI：10.1016/j.annonc.2020.09.021.
