解密科研人才培养 探索放疗与免疫联合新思路

作为全球放射肿瘤学界最为重要的年度盛会——第62届美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会于10月25—28日以交互式虚拟会议的形式隆重召开。在此次会议上，山东省肿瘤医院于金明院士团队共斩获14项口头报告，由于金明院士和陈大卫博士进行的“通过抑制SHP-2增强放射免疫联合治疗（iRT）疗效的基础及临床研究”获得本次ASTRO年会年度唯一“国际论文奖”。【肿瘤资讯】特别邀请到于金明院士和陈大卫博士就科研人才的培养与成长，以及免疫联合放疗在肺癌中的应用前景等问题进行分享。

Part 1 :科研人才成长篇

人才培养好比下饺子，环境成熟人才更易脱颖而出

于金明院士：2020年ASTRO年会共计280项口头报告，其中我和我的几个学生获得14项口头报告和此届年会唯一的“国际论文奖”，成绩喜人，这是团队四代人共同努力的结果。我常言：“得人才者得天下，得青年人才者得天下。”对于人才的培养我有两方面的经验可供大家分享。

第一是平台，没有平台则只能打散打，而不能打组合拳；只能打迎击战，而不能打歼灭战。为打造国内一流的科研平台，我们专门投入1个亿的资金建设我们的放射肿瘤学实验平台，我们购置动物试验所需的PET-CT、MRI以及高端流式细胞仪、电镜等科研设备，并腾空一整幢外科大楼用于放射免疫和分子影像项目及人工智能实验室等。

第二是成才的环境，给予年轻人充分施展才华的舞台。譬如我们规定，年轻博士拥有国自然项目、出国1年或以上、德才兼备，可经过投票提拔为正/副主任或主任助理。去年年底，我们提拔了一位30岁不到的病区副主任；今年一位入职仅4个多月的同事也被推选为实验室副主任。因而在肿瘤医院这个大环境里，我们给予所能为年轻人打造优秀的平台与良好的环境使其脱颖而出。这好比下饺子，饺子放入一锅开水中则可很快成熟起来；若是一锅温水，则饺子都将沉底。因而对于人才培养而言，平台和环境非常关键。

四大因素解锁科研成功之密，内外兼修勇攀技术高峰

于金明院士：对于科研工作而言，第一，积累很重要，因为一口吃不下一个胖子。第二，一定要具备非常好的科研思维方式。第三，需要一个好团队。对于如今科研工作而言，光靠单打独斗早已不行，创新需要技术过关，更需要战略。第四，需要有好的带头人。当然，好的平台等因素也是必需的，但我认为在当前的中国国情下，上述几点非常重要。

陈大卫博士：结合我个人经验而言，在临床科研中，首先需要有一个很好的平台。我非常幸运在硕博期间来到院士平台。而院士平台给予我最大的感受便是开拓了视野。每一天我都在不断满足自己的好奇心，尝试着用更多的知识解决更多的问题，这是我成长的内在驱动力。

第二，要有明确的目标。在我来到院士平台后，我身边围绕着一群非常优秀的师兄和师姐。还记得第一天来到肿瘤医院已经是夜里11点了，但我的井旺师兄和滕菲菲们仍在自习室学习。亲眼目睹半夜里自习教室里座无虚席，带给我巨大的震撼。关于目标，既要有眼前的目标，还要有长远的目标。其实国内的科研环境相当不错，无论是北上广等一线城市，还是诸如济南、青岛这样的二线城市，我的很多同龄人都非常优秀，我也一直以他们为目标努力去追赶。

第三是经验。临床医生很难像专门从事基础研究的同行一样搞清基础问题。在读博期间我进入实验室，学习了最基本的实验技术，了解到每一项实验技术所能解决的问题。如果有人问我实验技术如何，可能我只属于中等偏下的水平，但作为临床出身的科研工作者，我最大的特点便是尽量多地了解各项实验技术所能解决的问题，在不懂的时候知道用什么方法解决，并找到可以解决这个问题的人。将自己最好的精力用在自己擅长的事物上，所谓好钢用在刀刃。

Part 2:放疗与免疫联合未来畅想

喜获2020年ASTRO大会年度唯一“国际论文奖”

于金明院士：单独免疫治疗的有效率仅10%~30%，与放疗联合，有效率可达40%左右，但仍然不乐观，且免疫耐药比较常见。为此，我们思考通过进一步优化免疫，利用放疗联合免疫双靶是否可提高疗效？在此思路下，陈大卫博士进行研究设计并取得了非常不错的成果，并于今年ASTRO年会上获得了唯一的国际论文奖，可喜可贺。

陈大卫博士：正如院士老师所提及，进行上述研究的背景是发现放疗能够显著提高免疫治疗的疗效，虽然放疗联合免疫的疗效虽然较单纯免疫有所提高，但仍然不是很理想。根据既往研究数据发现，联合治疗的有效率低于50%，换言之，超过一半的患者并不能从放疗联合免疫治疗中获益。

我们的设计思路是，在放疗联合免疫的耐药患者和响应患者之间进行差异性筛选。在对患者的外周血进行基因测序时，我们发现了一个很重要的分子SHP-2，其可增强T细胞的抗肿瘤免疫效应，从而增强放疗联合免疫的疗效。而第二点，我认为我们能够获奖的主要因素是发现放疗对远隔巨噬细胞具有重要影响。放疗是把双刃剑，有利亦有弊，而过去的观点认为放疗对巨噬细胞的不利作用较多，而在我的这篇文章中，可观察到它的逆向作用。研究结果提示SHP-2通过提高抗肿瘤免疫而非直接抑制肿瘤生长来降低肿瘤负荷，这也是SHP-2促进放射远隔效应的一个主要的机制。

放疗与免疫联合为Ⅲ期NSCLC带来生存突破，Ⅳ期肺癌同样值得期待

于金明院士：放疗与免疫治疗均被评为国际十一大革命性贡献，但其单独应用都没有很可观的前景，面对巨大的挑战与瓶颈，必须走向联合与创新。放疗与免疫的联合有两大特点，第一，基于放疗原理和疗效，其在杀死肿瘤细胞后，可产生抗体，刺激淋巴细胞系统，但缺乏固有免疫，疗效较低。如果联合免疫则会产生更好的效果。第二，两者均可重塑肿瘤微环境，这是其他治疗手段所没有的，或是未能达到良好的效果。因而，我认为放疗与免疫的联合在将来一定会有更好的突破。

放疗与免疫的联合在不同的肺癌分期中作用机制不一样，即放疗与免疫联合的作用在早期、局晚期或晚期肺癌中可能有所不同。PACIFIC研究因其所取得巨大的成功被称为太平洋海啸，其研究成果分别于2017年和2018年发表在《新英格兰医学杂志》上，在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会也更新了其4年随访结果。对于Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC），免疫联合放疗的协同作用显而易见，而对于Ⅳ期NSCLC，免疫联合放疗在前期中也显示出非常好的成效，陈大卫博士与美国MD安德森癌症中心的联合研究亦显示其良好的疗效，这对肿瘤成为慢性病是一个很好的挑战。如果一个肿瘤的5年生存率达到50%，则可成为慢性病。对于死亡率极高的肺癌而言，如果放疗与免疫联合能够带来Ⅲ~Ⅳ期肺癌的生存突破，将极大鼓舞我们战胜肺癌的信心。

首次在临床水平以统计学差异的效力证实放疗远隔效应

陈大卫博士：非常有幸能够作为共同通信作者和共同第一作者，在《柳叶刀·呼吸医学》发表了K药±放疗用于转移性NSCLC的汇总分析结果。在杂志COVID-19相关文章占据约80%比例的情况下仍然能够被发表，确实非常幸运。

放射远隔效应自1953年被提出后，始终缺乏级别较高的证据证实其存在。荷兰国立癌症中心NKI和美国MD安德森癌症中心曾报道相关研究，对比了PD-1单抗和PD-1单抗联合大分割放疗在晚期非小细胞肺癌的疗效，且可以提取出放射远隔效应的数据，然而两项研究虽可看到联合治疗组有获益的趋势，但由于受制于较少样本量，并没有得出具有统计学效力的结论。

我们将此两项研究进行汇总分析，结果提示：放疗联合免疫组比单纯免疫治疗组单抗治疗组有更高的有效率（41.7% vs 19.7%，P=0.001），中位无进展生存时间（PFS）为8.3个月对比4.4个月（P=0.046）；中位总生存期（OS）为19.2个月对比9.2个月（P=0.04），以统计学差异的效力证实了在晚期NSCLC中，放疗的加入可显著提高免疫治疗的疗效和患者的生存。在此，也非常感谢我美国的老师James Welsh教授，以及院士老师在国内给与远程指导，使我能够顺利完成此篇文章。