HER2阳性晚期胃癌免疫治疗的若干问题

2020年10月29日-11月4日，由中国抗癌协会胃癌专业委员会（CGCA） 主办的第十五届全国胃癌学术会议暨 CGCC2020 学术活动周（CGCC2020 Online）采用线上、线下相结合的形式举办。本届大会以“聚焦规范精准 · 引领转化创新”为主题，邀请国内外著名专家对胃癌领域的最新进展进行梳理。在本次会议的Doctor Hero青年医师论坛上，来自南京大学医学院附属鼓楼医院魏嘉教授为我们梳理了HER2阳性晚期胃癌免疫治疗的若干问题，详情如下：

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1. 抗HER2联合抗PD-1在胃癌一线治疗中前景如何？

 

2019年初的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，发布了一项由纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）开展的临床II期试验。研究显示，PD-1抑制剂帕博利珠单抗+靶向HER2的曲妥珠单抗+化疗的联合治疗胃癌/食管癌/胃食管交界处癌的客观缓解率（ORR）达到了87%，令人眼前一亮。

 

2020年《柳叶刀·肿瘤学》正式发表了该研究的最终结果：联合治疗方案ORR高达91%，中位无进展生存期（PFS）为13个月，中位总生存期（OS）达到27.3个月，超越了HER2阳性晚期胃癌此前的历史最佳数据。抗HER2联合免疫检查点抑制剂的一线治疗方案非常令人期待。

 

来自韩国的一项小样本研究（MISP 2）探索了曲妥珠单抗+帕博利珠单抗+XP/FP方案在HER2阳性胃食管腺癌中的疗效。结果显示，ORR达到了75%，疾病控制（DCR）率为95%。

 

Ni-HIGH研究则探索了纳武利尤单抗+曲妥珠单抗+S-1/Cap+Ox方案在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的疗效和安全性。中位随访6.1个月时，联合治疗方案ORR为75%。

 

2020年ASCO年会上公布的PNATHERA研究探索了曲妥珠单抗+帕博利珠单抗+XP方案在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的疗效和安全性。数据显示，联合治疗方案ORR达到了76.7%，DCR率为97.7%。

 

2. HER2阳性胃癌后线治疗能从免疫治疗中获益吗？

 

一项回顾性研究分析了纳武利尤单抗用于三线及以上HER2阳性进展期胃癌的有效性，结果显示ORR只有6%，表明HER2阳性胃癌后线治疗未能从免疫治疗中获益。

 

另外一项回顾性研究分析了ATTRACTION 02研究中纳武利尤单抗用于三线HER2阳性进展期胃癌的疗效。结果显示，无论既往是否使用过曲妥珠单抗，纳武利尤单抗的ORR和PFS均相似。但是从OS来看，既往使用过曲妥珠单抗似乎更能获益。

 

II期临床试验CP-MGAH22–05采用Margetuximab+帕博利珠单抗的不含化疗药物联合方案用于先前至少接受过曲妥珠单抗+化疗治疗后疾病进展的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌。结果显示，ORR达到了41.4%，DCR也达到了72.4%。

 

3. 一线/二线治疗是否可以实现“Chemo-free”？

 

MSKCC研究中25例患者以免疫+靶向作为初始治疗，在第二轮治疗中才加入化疗。首轮去化疗组和化疗组之间的PFS和12个月OS率没有显著统计学差异。因而，对于一线治疗是否可以“去化疗”，还有待进一步的研究。

 

目前正在进行的研究设计包括：曲妥珠单抗+两种免疫检查点抑制剂用于HER2阳性胃食管癌；Margetuximab联合PD-1单抗MGA012以及LAG-3/PD-1双特异性抗体MGD013用于HER2阳性肿瘤；RC48-ADC联合特瑞普利单抗治疗HER2阳性胃癌等。 

 

4. 抗HER2联合免疫治疗的biomarker

 

MSKCC研究中通过NGS判断HER2状态的亚组没有达到显著的统计学差异，通过ctDNA判断HER2状态的亚组能更有效的预测对治疗的反应。此外，该研究发现，RTK-RAS通路突变组相比于野生组生存较差，PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）等指标都没有体现预测疗效的价值。

 

CP-MGAH22–05研究中生物标志物相关分析显示，双阳性患者（HER2 IHC3和PD-L1阳性）获益最为显著。

 

5.  CAR-T治疗的现状及前景

 

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）技术，是目前新兴的细胞免疫疗法，目前较多应用于急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤等，并取得了令人鼓舞的疗效。HER2-CAR T已在胶质母细胞瘤和肉瘤中进行了相关研究中，但尚未显示出很好的疗效，也有一些研究正在进行中。CAR-T疗法是目前很有希望的治疗肿瘤的方法，但面临着不良反应、实体瘤疗效不佳等问题。希望随着研究的深入，相应问题都能得到解决，从而使更多患者获益。

 

6. HER2疫苗的研究现状

 

HER2/DC疫苗可用于HER-2过表达胃癌的治疗。一项研究发现，9例不可切除或复发HER2/Neu阳性胃癌患者，经过HER2/DC疫苗治疗后，1例患者出现了部分临床缓解同时伴肿瘤标志物（CA19-9、CEA）下降，1例患者出现了3个月的疾病稳定期。

 

DNA疫苗（V930/V932）和HER2/CEA联合疫苗（V932）在临床试验中未表现出明显的临床疗效。

 

一项Ⅰ/Ⅱ期研究评估了HER-2疫苗联合免疫刺激剂AS15治疗HER-2过表达的转移性乳腺癌患者的安全性和临床疗效。1例患者治疗后达到完全缓解（CR）并持续11个月。1例患者达到部分缓解（PR），并持续3.5个月。10例患者达疾病稳定（SD）并持续26周，其中4例患者在第47周进行的最后一次肿瘤评估时仍维持SD。该治疗不良反应小，无心脏事件。

 

肿瘤疫苗，尤其与其他的免疫治疗联合，是一种极具吸引力的新型治疗方法。深入研究抗肿瘤疫苗的作用机制，是设计有效疫苗的关键所在。目前多个疫苗的联合试验正在开展，我们期待有所突破。