Nature发文 又一款廉价老药歪打正着爆出抗癌奇效！
前 言
随着人口老龄化的发展，癌症发病率逐年递增，虽然近年来抗癌新药不断涌现，但是鉴于开发新药的高成本、高失败率和从研发到投入临床的漫长进程和昂贵价格，很多患者望而却步。那么，能否从已获批准药物中寻找抗癌候选药物呢？
这种“老药新用”可能更快、更便宜、更安全，有望成为满足癌症治疗需求的一种极有前途的方法。
戒酒药打出“抗癌”拳
2017年12月，全球顶级期刊《自然》（Nature）杂志上发表了一项超级重磅的研究，丹麦、美国、捷克三个国家的研究人员合作对丹麦24万例癌症患者的医疗数据进行分析发现，双硫仑这个古老的戒酒药能够高效杀死癌细胞，坚持使用双硫仑的癌症患者，死亡率降低34%。更震惊的是，这种广谱抗癌药对肿瘤组织还存在“天然靶向性”，并不影响正常细胞！该研究还首次确定了双硫仑抗肿瘤功效及潜在作用机制，并在多种癌症模型中证明了其抗癌活性。
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双硫仑是什么？
双硫仑也称做“戒酒硫”，临床已经有了60多年应用历史，可能很多人没有听过，不过“头孢治疗期间不能饮酒”的说法你肯定听说过，原理就是某些抗生素会阻碍酒精代谢，产生“戒酒硫样反应”。而双硫仑就是通过让酗酒者服用该药后，再次喝酒产生头疼、恶心甚至呼吸困难等不适感，让酗酒者对酒精产生厌恶和恐惧心理，从而达到戒酒的目的。
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双硫仑抗癌如何发现？
既然双硫仑是戒酒药，那是如何跟癌症治疗扯到一起的呢？故事要从40多年的一位乳腺癌患者说起。
1971年，一位38岁的女性乳腺癌患者病情进展到了癌症晚期，癌细胞扩散到了她的骨头上。她对治疗已经不抱任何希望，开始酗酒，很快成了一个酒鬼。医生们停止了所有的癌症治疗，开始提供双硫仑帮助她戒酒。最后，患者死在自己家的窗台上，屋子里弥漫着浓重的酒味。但是随后的尸检令人震惊，她的骨肿瘤几乎痊愈，骨髓中只留下了很少的癌细胞。
尸检的结果引起了科学家们的高度重视，并对患者生前服用的戒酒药进行了大量的研究，结果表明，这种被称为双硫仑的药物有望对治疗癌症产生一定效果。
1993年，一项对64例非转移性高危乳腺癌患者进行的随机双盲试验表明，相比于单独化疗，双硫仑联合疗法能使死亡率降低约30%。
2014年，Cheriyan V T等人研究报道双硫仑能诱导恶性胸膜间皮瘤细胞凋亡。
2014年，Zha J等人研究报道双硫仑能抑制淋巴恶性肿瘤细胞。
2015年，一项包含42例IV期非小细胞肺癌患者的临床二期试验表明，相比于单独化疗，双硫仑联合化疗可以使非小细胞肺癌患者的生存期延长41%。
而这一全国流行病学研究亦表明，与诊断时停止使用该药的患者相比，持续使用双硫仑的患者总体癌症特异性死亡率以及结肠癌、前列腺癌和乳腺癌的死亡率都有所降低。不同临床分期的分层研究显示，即使在转移性癌症患者中，持续使用双硫仑也能降低癌症特异性死亡率。
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双硫仑抗癌是怎样实现的呢？
该研究证实，双硫仑在机体内的代谢产物会与铜离子结合形成有活性的抗癌复合物，进而抑制肿瘤作用的分子靶点NPL4。p97-NPL4通路是细胞内的泛素蛋白酶系统，主要负责清除降解合成中出现的错误蛋白，而癌细胞由于细胞周期快，对该通路更加依赖。一旦NPLA被抑制，就会导致癌细胞内积累大量残次蛋白，诱导其凋亡。
那么，正常细胞会受影响吗？
有意思的是，科学家们发现，虽然正常细胞的蛋白质“质量控制“也必须要p97蛋白的参与，但双硫仑的代谢产物对肿瘤组织具有“天然靶向性”，在肿瘤细胞中的浓度比外周血和正常组织高了十倍，所以，主要对肿瘤细胞起作用，而对正常组织比较安全。
这个研究成果也得到了其他科学家的高度评价。在《科学》杂志中，来自纽约大学医学院的Michele Pagano教授认为，这一成果解释了癌症研究领域几十年来的一桩“奇案”（注：Michele Pagano教授是蛋白泛素化降解系统的领军人物，阐明了该系统在癌症发生过程中的重要作用，也在积极研究通过靶向蛋白泛素化降解系统治疗癌症）。该发现不但确定了“百年老药“双硫仑抗癌活性的具体机制，也为双硫仑的临床应用奠定了基础。
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双硫仑在放疗领域的应用前景
近期研究还发现，双硫仑还可以增强肿瘤细胞放射敏感性，同时对正常细胞产生辐射防护作用，减少放射线对正常组织的毒性的效果，提示双硫仑未来还有用作新型放射增敏剂和放射防护剂的前景。
不过，双硫仑放射增敏作用的潜在机制仍不清楚，有待进一步研究探明。目前，有两项针对双硫仑在转移性乳腺癌中的应用的临床试验（NCT04265274。NCT03323346）正在开展，这些结果将为双硫仑用于提高临床放疗疗效提供进一步证据。
“老药新用”战果斐然
除了颇有希望的双硫仑，近年来许多传统药物通过“老药新用”在抗癌领域取得了令人惊异的战绩，阿司匹林、二甲双胍、他汀类就是其中的翘楚。
阿司匹林
解热镇痛药抗癌大显身手
阿司匹林在临床上广泛用于抑制血小板聚集和解热镇痛，早在上世纪八十年代末，科学界就发现阿司匹林可以有效预防癌症。
一项迄今为止113项观察研究中最大的荟萃（Meta）分析，在线发表于2020年4月16日《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol）上。结果显示，与不使用阿司匹林相比，经常使用阿司匹林可降低22%~38%的消化道肿瘤风险。
其中，45项研究中结直肠癌风险降低27%；13项研究中食管癌风险降低33%；14项研究中胃癌风险降低36%；5项研究中胆肿瘤风险降低38%；15项研究中胰腺癌风险降低22%……战绩令人叹为观止。
二甲双胍
降糖药闯入“抗癌”领域
作为降糖药的二甲双胍，凭借着卓越的控糖疗效和良好的药物安全性，一直是全球控制糖尿病的核心药物。近年来，二甲双胍也被发现对癌症有很好的防治作用，并且证据满满。
Cell Stem Cell官网发表的一项关于二甲双胍的临床试验显示，二甲双胍可以减少胃上皮祖细胞增殖、增加胃壁细胞数量，有降低胃癌风险的效果。
发布在著名期刊PNAS上的我国科研人员的研究显示，在携带KRAS突变的晚期肠癌患者中，与使用其他类型的降糖药相比，服用二甲双胍降糖的肠癌患者总生存时间延长37.8个月。
墨西哥国立癌症研究所发表在《美国医学会杂志·肿瘤学》的实验结果证实，二甲双胍可以将存在EGFR突变的晚期肺腺癌患者生存期延长14个月。
《临床癌症研究》上发表的一项研究显示，二甲双胍不仅可以减少卵巢原发癌症的可能，还能降低身体其他部位癌症转移到卵巢的风险。
顶尖学术期刊 Nature上的一项关于乳腺癌的研究提示，用二甲双胍和血红素联合治疗可以抑制肿瘤生长，同时还有证据表明，这种治疗方法可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和白血病等多种癌症有相同作用。
他汀类
降血脂在癌症领域显神威
他汀类药物一直被认为是调节血脂的有效药，也是预防心脑血管疾病的重要药物之一。不仅如此，近年来已有多项研究证实，他汀类药物还有其他隐藏"技能"，比如辅助抗癌。
近日，梅奥诊所的LewisR. Roberts教授发现，他汀类降脂药，可以大幅度降低肝外胆管癌的发生风险。对于高脂血症的人，常规服用他汀类降脂药可以降低70%左右的罹患胆管癌的风险。
2018年《癌症医学》杂志上一项研究证实，在结直肠癌诊断后服用他汀类药物的患者，癌症死亡风险降低21%。研究人员明确提出，他汀类药物成本较低，在全世界广泛使用，可作为结直肠癌的辅助治疗选择。
韩国的一项研究也佐证了他汀药物与肺癌的关系，12.7年随访显示，高他汀药物使用显著降低了韩国高胆固醇血症男性的肺癌发病率，这种效果在吸烟患者身上更为明显。
英国一项研究显示使用他汀类药物的人群患肝癌的风险降低，对于那些本身就合并糖尿病或其他慢性肝病的患者来说，他汀类药物的使用使他们获益更大。
临床研究还发现，对于已经接受了姑息性治疗如肝动脉化疗栓塞术及放化疗的肝癌患者，他汀类药物治疗可以延长他们的生存期，而且如果在肝癌早期就给予治疗，可以大大降低肝癌的病死率，为他汀类药物作为肝癌的新辅助疗法提供了证据支持。
