多基因检测到底差别在哪？TransATAC研究从分子特征找答案

Oncotype DX复发评分（RS）、PAM50复发风险（ROR）、EndoPredict（EP）、乳腺癌指数（BCI）等多基因检测分子评分已被临床用于评估HR+/HER2-早期乳腺癌内分泌治疗的远处复发风险。然而，这几种检测方法的评估结果经常并不一致。近日，发表于JCO杂志的TransATAC研究^[1]旨在找出导致这些检测方法差异的分子特征。

TransATAC，顾名思义是ATAC（阿那曲唑辅助内分泌治疗的关键3期试验）的转化分析。研究人员对ATAC研究中他莫昔芬组和阿那曲唑组的785例未进行化疗的ER+/HER2-患者，进行上述四种多基因检测，并利用RS评分中的雌激素、增殖、侵袭性和HER2等评分模块来描述分子特征。研究采用Spearman相关分析和方差分析来评价各种检测方法的一致性（ρ值越大，相关性越好）。

RS、ROR、EP、BCI与病理特征的相关性

研究首先分析了RS、ROR、EP、BCI等分子评分与分期、肿瘤大小、淋巴结状态、肿瘤分级等临床病理特征的相关性，结果显示每种分子评分均与肿瘤分级呈显著相关，其中RS相关性相对弱（ρ=0.27），ROR、EP、BCI相似且均为中等相关（ρ=0.45~0.50）。

RS、EP与年龄年龄、肿瘤大小或淋巴结状态的相关性均极弱（ρ均＜0.20），但ROR与年龄、肿瘤大小呈弱相关和中度相关（ρ分别为0.29和0.32），BCI与肿瘤大小的相关性为0.23。所有分子评分与淋巴结状态的相关性均极弱（ρ均＜0.20）。

RS、ROR、EP、BCI的相关性

在整体人群中，RS与EP呈强相关（ρ=0.63），与ROR（ρ=0.32）和BCI（ρ=0.35）呈中等相关。然而，几乎所有RS≥31的患者，其ROR和BCI评分均高于其各自的中位数（ROR为40.2，BCI为4.8）。

ROR、EP、BCI等其他三种分子评分之间的相关性很强（ROR v EP，ρ=068；ROR v BCl，ρ=0.74；EP v BCl，ρ=0.67）。

RS与其评分模块的相关性

研究还分析了RS与其不同评分模块（雌激素、增殖、侵袭和HER2等）的相关性，结果显示RS与雌激素呈强负相关（ρ= -0.79），与增殖呈中度正相关（ρ=0.36）；与侵袭呈弱正相关（ρ=0.26）；与HER2没有相关性（ρ= -0.04）。

ROR、EP、BCI与RS评分模块的相关性

研究进一步分析了RS各评分模块（雌激素、增殖、侵袭和HER2等）与ROR、EP和BCI的相关性。结果显示：RS和ROR之间的差异（variance explained，方差解释率），72.5%来自于增殖评分，而雌激素评分仅为0.6%；RS与EP之间的差异，一半（50%）来自增殖评分，雌激素评分占20.2%；RS与BCI之间的差异，54.3%来自于增殖评分，而雌激素也是几乎没有影响（占2.7%）。ROR、EP和BCI与RS的HER2评分相关性均很小（0.6%~2.4%）。

研究总结

与以往的一般理解（RS评分高的患者建议化疗，似乎意味着与增殖相关）有所不同，这项研究结果表明：RS评分更大程度由雌激素相关特征所决定，而由增殖特征决定的程度较微弱。相反，EP、BCI、尤其是ROR评分在很大程度上取决于增殖特征。这些结果将有助于解释不同多基因检测方法之间预测性能的差异。

小贴士

传统的乳腺癌分型是按照免疫组化（IHC）进行的二元分类（阴性或阳性），包括激素受体阳性（管腔A和管腔B）、激素受体阴性（HER2过表达、基底型/三阴性）。随着基因检测技术的发展，越来越多的基因检测panel用于乳腺癌的分子分型，从而判断其预后或指导治疗。

目前常见的乳腺癌多基因检测方法包括：

Oncotype DX（21基因）——通过定量检测包括增殖、侵袭、雌激素、HER2等15个肿瘤相关基因和5个参考基因，以复发评分（RS）来评估肿瘤的复发风险（见下图）。RS还可以用于指导术后治疗（TAILORx研究），低风险患者仅需内分泌治疗，高风险患者需给予内分泌+化疗^[2]。

Prosigna（PAM50）——PAM50检测系基于乳腺癌内源性亚型，通过检测50个相关基因，将乳腺癌肿瘤分类为4内源性亚型，即管腔A、管腔B、HER2富集以及类基底型（Basal-like），计算复发风险评分（ROR），可预测乳腺癌术后近期和远期的远处复发转移风险[3]。

MammaPrint（70基因）——运用ctDNA微阵列技术检测肿瘤冰冻组织、FFPE样本中的基因mRNA表达水平，筛选出包括肿瘤浸润、转移、间质侵犯、血管生成等预后相关的70个基因。MINDACT研究中，临床低危/基因低危（c-L/g-L）的患者可以避免化疗，临床高危/基因高危（c-H/g-H）术后需要化疗[4]。

EndoPredict（8/12基因）——主要检测3个增殖基因、5个激素受体基因以及4个控制基因，并结合肿瘤大小以、淋巴结状态获得EPclin，用于评估近期或远期的乳腺癌复发转移风险。EPclin的临床研究中，将患者分为低危组和高危组，其中高危患者接受化疗[5]。

乳腺癌指数（BCI）——用来预测ER阳性、淋巴结阴性乳腺癌的远处复发风险，主要包括2个基因HOXB13/IL17BR的表达比例，以及5个增殖相关基因的评分。BCI可用于预测近期和远期的复发风险，高危患者可从延长内分泌治疗中获益（Trans-aTTom研究）[6]。

指南推荐及临床应用：

目前，21基因检测（Oncotype DX）已经成为ASCO及NCCN指南唯一推荐使用的多基因检测项目[7]；但MammaPrint是美国FDA首个批准用于临床的多基因检测系统。这两种基因检测方法在国外已经得到比较普遍的临床应用。

参考文献

[1]Buus R, Sestak I, Kronenwett R, et al. Molecular Drivers of Oncotype DX, Prosigna, EndoPredict, and the Breast Cancer Index: A TransATAC Study [published online ahead of print, 2020 Oct 27]. J Clin Oncol. 2020;JCO2000853. doi:10.1200/JCO.20.00853
[2]Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379（2）:111-121. doi:10.1056/NEJMoa1804710
[3]Lænkholm AV, Jensen MB, Eriksen JO, et al. PAM50 Risk of Recurrence Score Predicts 10-Year Distant Recurrence in a Comprehensive Danish Cohort of Postmenopausal Women Allocated to 5 Years of Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive Early Breast Cancer. J Clin Oncol. 2018;36（8）:735-740. doi:10.1200/JCO.2017.74.6586
[4]Cardoso F, van't Veer LJ, Bogaerts J, et al. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med. 2016;375（8）:717-729. doi:10.1056/NEJMoa1602253
[5]Buus R, Sestak I, Kronenwett R, et al. Comparison of EndoPredict and EPclin With Oncotype DX Recurrence Score for Prediction of Risk of Distant Recurrence After Endocrine Therapy. J Natl Cancer Inst. 2016;108（11）:djw149. Published 2016 Jul 10. doi:10.1093/jnci/djw149
[6]John Bartlett, Dennis Sgroi, Kai Treuner, et al.Trans-aTTom: Breast Cancer Index for prediction of endocrine benefit and late distant recurrence（DR） in patients with HR+ breast cancer treated in the adjuvant tamoxifen—To offer more?（aTTom） trial.2019 ASCO; Abstract 505.
[7]NCCN clinical practice guidelines in oncology: breast cancer 2020