马军&王建祥教授畅谈CML一线治疗新选择 中国原研2代TKI氟马替尼
随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的使用，慢性髓性白血病（CML）已成为一种可作为慢病管理的疾病。TKI作为CML的一线治疗药物，大大提高了患者的生存率，延长了患者的生存时间。CML的治疗目标也随之提高，由追求长期生存转变为追求功能性治愈和改善生活质量。我国自主研发的新型二代TKI氟马替尼治疗CML可快速获得深度分子学反应，获批用于CML慢性期患者一线治疗。【肿瘤资讯】特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授和中国医学科学院血液病医院王建祥教授针对氟马替尼治疗CML的疗效、安全性及如何选择TKI等问题进行了探讨，详情如下。
当前我国慢性髓性白血病（CML）的整体治疗现状和策略
王建祥教授：目前大家对CML及其发病机制的认识已越来越深入。国际上早已基于发病机制研发出酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于治疗CML。单用此种靶向治疗可显著提高疗效，延长患者生存。现有TKI分一代、二代和三代，目前国内尚无三代TKI。整体而言，国内CML患者使用TKI治疗的疗效显著，长期生存率可达85%。基于临床治疗证据，国内专家针对CML患者的治疗和管理制定了一系列共识或指南，对临床一线和二线治疗选择提供了诊疗指导和依据。2020年中国CML指南再次更新：第一个更新点为治疗目标；第二个更新点为一线治疗选择，过去一线治疗推荐只有伊马替尼和尼洛替尼，最新指南将达沙替尼和我国自主研发的氟马替尼纳入CML一线治疗推荐。目前我国科技发展较快，惠民政策多，医保支付覆盖能力强，加之TKI药物降价，使我国绝大多数CML患者可接受TKI的治疗，改变了“治不起、治不了”的局面。
马军教授：1960年，科学家在美国费城发现了Ph染色体，即费城染色体，这是第一个被发现的肿瘤Marker。1996年，即发现Ph染色体36年后，科学家发现TKI伊马替尼可完全消除Ph染色体。2001年，美国正式批准伊马替尼用于治疗CML，开创了恶性肿瘤靶向治疗的新纪元。截至今日，伊马替尼应用近20年。伊马替尼于2003年进入中国，现在我国99%以上的CML患者均可使用TKI治疗，国外随访18年和中国随访15年数据显示，82%～85%CML患者接受TKI治疗可获得长期生存，且国外数据显示约50%患者分子生物学转阴后可停药。因此，CML作为一种恶性肿瘤，可如高血压和糖尿病一样进行慢性病管理。
因为TKI需要长期用药，安全性不容忽视。使用一代TKI的CML患者中，有约4%~14%的患者因不耐受停药，使用二代TKI的患者有12%～16%因不耐受停药。副作用主要包括轻度浮肿和水钠储溜，部分患者使用二代TKI可能出现胸腔积液、心脏问题如ST-T段改变、房颤、肺动脉高压等，这就需要临床医生加强不良反应的管理。
自2002年起，美国和欧洲相继制定了CML共识和指南，我国从2003年开始制定CML指南，每2-3年更新一次。最近中国临床肿瘤协会工作组更新了2020年CML指南，强调治疗规范化、个体化和精准化。CML已成为恶性肿瘤中作为慢性病管理的典范。
目前治疗策略下CML临床治疗难点和尚未解决的问题
马军教授：目前CML治疗最大的问题是患者治疗缓解后依从性管理。中国大约15%患者依从性差，而欧美国家98%患者依从性好。良好的服药依从性以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。对此，我国各省建立了CML全程管理团队，包括临床医生、实验室人员、护理人员和康复人员等。随着全程管理的实施，治疗不规范和依从性差等问题将有所改善。
“新冠”时期，我们隔离病毒，不隔离爱，不隔离学术、医教和患教，我们已组织了40多场CML患教活动，指导患者和家属如何应用TKI治疗、何时停药及确定妊娠时机等。偏远地区如少数民族地区和贫困地区CML管理问题较多，药企、卫计委和卫生行政部门应联合起来进行管理。
王建祥教授作为PI开展了一项3期、多中心、开放性随机临床研究，对比氟马替尼和伊马替尼治疗CML疗效和安全性，目前文章已在国际学术期刊Clinical Cancer Research上发表，这代表中国原研二代TKI已走向国际，未来希望通过真实世界研究，比较二代达沙替尼、尼洛替尼和国产二代TKI的疗效及安全性。
王建祥教授：目前CML的治疗现状明显好转，但尚存一些需要改善的问题。首先需加强患者教育，患者通常对获得缓解后复查和疗效监测缺乏重视，导致未获得理想的长期疗效，影响生存。因为除近期疗效外，我们更应追求更好的远期疗效。其次，应完善药物副作用管理，各种药物的副作用不同，医生和患者需要加强认识和管理。CML作为慢性病，患者分布范围广，接触医生多，但目前医生对疾病的认知程度、治疗和管理水平相差较大。因此，未来需继续开展医生的教育培训，使广大医生对CML患者的治疗管理达到较好的均一水平。
氟马替尼治疗CML的疗效及安全性
王建祥教授：最近我们团队在Clinical Cancer Research上发表的氟马替尼Ⅲ期临床研究，比较了氟马替尼和伊马替尼治疗一线治疗CML慢性期患者的疗效和安全性。研究中对照药物为最经典的TKI——伊马替尼，设计的研究终点为CML治疗疗效评价的替代指标——主要分子学反应（MMR）来评价药物疗效。
氟马替尼治疗组6个月和12个月细胞遗传学、分子学反应率均明显优于伊马替尼组，达到主要研究终点，证实氟马替尼疗效优于伊马替尼。早期分子学反应（3个月BCR-ABL≤10%），氟马替尼组也优于伊马替尼组，这说明氟马替尼可使更多患者获得早期治疗反应，起效更早，且反应水平更深。
安全性方面，因随访时间较短，两组患者在疾病进展率方面无显著差异。但一些非血液学毒性包括水肿等，伊马替尼组比氟马替尼组常见，但氟马替尼组腹泻和转氨酶升高的发生率高于伊马替尼组，但程度均为轻度。
总体而言，氟马替尼治疗效果更好，起效更快，反应更深，副作用方面，并没有差于伊马替尼，因此氟马替尼是较好的一线TKI药物。
马军教授：王建祥教授团队的研究比较了氟马替尼和伊马替尼治疗CML的疗效和安全性，该研究纳入将近400例患者，按照1：1随机分组。结果显示，氟马替尼组6个月时主要分子学反应（MMR）为32.7%，明显高于伊马替尼组的18.3%，氟马替尼组12个月MMR也明显高于伊马替尼组，分别为52.6%和39.6%。氟马替尼为二代TKI，疗效优于一代TKI，且水肿、皮疹、中性粒细胞减少等不良反应的发生率低于伊马替尼组，这就提示氟马替尼组安全性良好。总之，作为新型二代TKI，氟马替尼安全有效，可一线用于治疗CML。
国内伊马替尼使用时间较长，已有几十万人次使用，氟马替尼上市近1年，超过10000人次使用，未来需在真实世界中继续扩大研究，积累更多耐药患者的数据，使氟马替尼能造福更多的CML患者。
氟马替尼在CML治疗中的应用前景
马军教授：作为创新药，氟马替尼未来可通过真实世界研究进一步与伊马替尼进行长期疗效和安全性比较，同时要观察与二代TKI达沙替尼和尼洛替尼比较之下的优势。目前而言，氟马替尼疗效优于一代TKI伊马替尼，可一线用于治疗CML。
王建祥教授：在TKI时代，CML已成为一种可控的慢性疾病，希望最终能达到功能性治愈、安全停药、无治疗缓解的目标。CML的治疗目标也在不断演变，既往CML治疗疗效差，治疗目标为控制疾病、延长生存期。随着TKI的问世和升级，疾病控制率提高，患者生活质量明显提高，未来希望患者实现安全停药，但这个目标目前而言仍具挑战。
在选择TKI药物时，需根据治疗目标、患者预后分层、个体基础疾病情况进行综合判断，选择出最适合患者的TKI。首先，不同患者可能适合不同的TKI，需考虑药物的副作用谱。比如，对于合并心脏病的患者，需选择对心脏副作用较小的TKI；对于合并呼吸系统疾病的患者，需选择肺水肿、胸腔积液副作用小的TKI。另外，当追求更高的治疗目标时，可考虑使用药效学更强的药物。作为二代TKI药物，氟马替尼起效较快，治疗反应率高，可以达到较好的深度反应。安全性方面，氟马替尼水肿、疼痛和皮疹等发生率较低，副作用相对较轻，更易管理，患者生活质量较高。对于氟马替尼治疗中出现腹泻和血小板减少等副作用，临床医生可给予恰当处理。
