晚期肛管鳞状细胞癌最优化疗方案选择 紫杉醇 卡铂 VS. 多西他赛 顺铂 氟尿嘧啶
不可切除晚期肛管鳞状细胞癌（SCCA）为罕见性消化道恶性肿瘤，预后差，缺乏明确的标准治疗方案。“InterAAct”为全球首个针对晚期SCCA的国际多中心前瞻性随机Ⅱ期临床试验[1]，该研究根据最终数据推荐紫杉醇联合卡铂为晚期SCCA的一线首选方案。近日，Journal of Clinical Oncology杂志刊发了另一项前瞻性系列研究“Epitopes-HPV”负责人的评论文章，该文深入剖析对比了两项研究的研究设计和数据分析，提出了多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶（DCF）的三药联合方案可考虑为晚期SCCA的一线首选方案，让我们一探究竟。
肛管鳞状细胞癌（SCCA）是一种少见的恶性肿瘤，约占消化道恶性肿瘤的2%[4]，无法进行手术的晚期SCCA更是罕见，因此针对该类患者的治疗一直缺乏标准的指导方案。Journal of Clinical Oncology杂志于今年6月刊发了全球第一项[1]专门针对晚期SCCA的国际多中心前瞻性随机Ⅱ期临床试验：“InterAAct”的数据，该研究纳入了91例符合条件的患者，按照1:1随机分配至氟尿嘧啶+顺铂组（CF）和紫杉醇+卡铂组（CP），CF组的客观反应率（ORR）为57%，CP组的ORR为59%[1]。然而，CP组相较于CF组不良反应事件发生率明显降低（36% VS. 62%）[1]，该研究一举奠定了紫杉醇联合卡铂作为晚期SCCA一线化疗标准方案的地位。而此时另一前瞻性系列研究“Epitopes-HPV”的初步数据则表明多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶（DCF）的三药联合方案用于晚期SCCA患者的1年无疾病进展生存率（PFS）可达47%，且25%的患者能获得长期缓解[2]。
“InterAAct”作为第一项且目前也为数不多的针对晚期SCCA的随机研究，引人关注，该研究推荐紫杉醇+卡铂为临床首选一线化疗方案，而“Epitopes-HPV01”的DCF三药联合方案也同样表现不俗。晚期SCCA本身预后较差，为患者选择一个更安全有效的化疗方案显得意义重大，我们因此对两个研究进行了较为深入的剖析。
首先，“InterAAct”试验是一项Ⅱ期随机非比较研究，该研究设计的最初主要终点为ORR，定义的ORR差异为10%的差距，揭晓的数据表明二组的ORR分别为57%和59%，主要终点数据无明显差异[3]。在不良反应方面，CP组的不良反应发生率（AEs）为36%，明显低于CF组的62%[1]，但是进一步的数据提示两组的3级以上AEs发生率并无明显差异（71% VS. 76%）[3]，两组的生活质量量化评分也未完成，因为患者依从性欠佳。此外，两组的1年PFS率相似，均为15%左右[3]，而且CF组的完全缓解率（CR）似乎更高（17.1% VS. 12.8%）[3]，尽管未能达到统计学意义。还有一个不能忽视的影响因素在于后续治疗，CP组有24%的患者接受了二线免疫治疗，而CF组有只有6%的患者接受了免疫治疗[3]，这就导致观察到的生存数据不可避免会混入后续治疗的影响因素。
“Epitopes-HPV”系列研究中包含了“Epitopes-HPV01”和“Epitopes-HPV02” Ⅱ期研究，该系列研究的初步结果表明47%的晚期SCCA患者获得了1年期PFS，且有25%的患者获得了长期缓解（超过1年PFS这一终点）[3]。更振奋人心的是综合两个研究115例患者的数据来看，DCF三药联合方案获得了89%的ORR和45%的CR[3]！截至随访数据统计时，“Epitopes-HPV01”研究中，42.9%的患者（n=21）和“Epitopes-HPV02”研究中，22.7%的患者（n=15）依然处于PFS，这一随访时间分别为22.9个月和32.4个月，且只有2名患者接受了后续的免疫治疗[3]。这些数据应该是目前为止针对晚期SCCA研究表现出来的最突出的成绩。
除了比较长期生存时间，循环肿瘤细胞DNA（ctDNA）监测也是用于衡量SCCA患者疗效的另一种替代生物标志物。在“InterAAct”研究中，HPV ctDNA检测阳性的28例患者中有5例（17.9%）出现转阴，这些转阴患者的中位反应持续时间（DOR）为46周（约为10个多月）[3]。而在“Epitopes-HPV”系列研究中，HPV ctDNA检测阳性的36例患者中有22例（61.1%）出现转阴，这些转阴的患者因为19.8个月的随访结束时依然无疾病进展，因此DOR未能计算[3]。
以上数据我们可以看出根据“InterAAct”的研究结果就将紫杉醇+卡铂联合治疗作为一线首选标准方案值得再次商榷，很多学者认为DCF三药联合方案被诟病的原因是其药物毒性可能过大，事实上改良的DCF双周方案和传统的DCF三周方案疗效相似，但毒性明显降低。DCF改良双周方案在晚期SCCA患者治疗中，观察到的3级以上较为严重AEs约占总体不良事件的53%[3]，且无一例患者出现中性粒细胞减少性发热。而“InterAAct”研究推荐的紫杉醇联合卡铂方案3级以上AEs发生率为71%[3]。最后值得一提的是，研究发现DCF三药联合方案不仅不会降低淋巴细胞绝对值，相反还能促进抗原特异性T细胞的增殖，在联合免疫治疗时这是一个不得不考虑的优势。
结论
综上所述，对于晚期SCCA患者来说，可以考虑在一线治疗中接受DCF三药联合方案。紫杉醇联合卡铂方案则适用于对DCF三药联合方案中的氟尿嘧啶或者顺铂有使用禁忌的患者。
参考文献
[1]. Rao S, Sclafani F, Eng C, et al: International Rare Cancers Initiative multicenter randomized phase II trial of cisplatin and fluorouracil versus carboplatin and paclitaxel in advanced anal cancer: InterAAct. [J] Journal of Clinical Oncology, 38:2510-2518, 2020
[2]. Kim S, Meurisse A, Stouvenot M, et al: Updated data of Epitopes-HPV02 trial and external validation of efficacy of DCF in prospective Epitopes-HPV01 study in advanced anal squamous cell carcinoma. Pooled analysis of 115 patients. Annals of Oncology 30:v203, 2019 （suppl 5）
[3]. Stefano Kim et al, How to Choose the Right Treatment for Patients With Advanced Squamous Cell Carcinoma in the Absence of a Comparative Randomized Clinical Trial; [J] Journal of Clinical Oncology, Oct 2020
[4]. NCCN Guidelines Version 1.2020 Anal Carcinoma：Discussion Table of Contents，MS2-MS6
