HER2阳性乳腺癌 BE BETTER，BE BEST 青岛国际乳腺疾病高峰论坛

编者按：HER2阳性乳腺癌的治疗已取得巨大进展。1984年，人类首次发现HER2分子亚型，彼时，该亚型预后很差；2001年，首次证实化疗联合曲妥珠单抗可改善HER2阳性晚期乳腺癌的无进展生存和总生存，开启了单靶治疗时代；近20年来，抗HER2治疗的脚步从未停下，帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的相继出现带来了新的曙光。2020年9月4日-6日，由青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心承办的第七届青岛国际乳腺疾病高峰论坛，琅琊论剑，共克HER2阳性乳腺癌：be better,be best。

 

 

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琅琊论剑——HPK，让抗HER2治疗走的更远

 

《肿瘤瞭望》：HER2阳性早期乳腺癌以治愈为目标，您认为HPK在HER2阳性早期乳腺癌系统性治疗中分别扮演着什么角色？

 

 

王海波教授：乳腺癌的分子分型是主要当下治疗依据，HER2阳性乳腺癌一直备受关注。在抗HER2治疗诞生之前，HER2阳性乳腺癌一度以预后差著称。大约20年前，曲妥珠单抗的出现，开启了抗HER2靶向治疗之路，从而改善了患者预后，改变了HER2阳性乳腺癌的治疗格局。然而在曲妥珠单抗治疗后，仍有部分患者会出现转移和复发，帕妥珠单抗应运而生，开启了抗HER2的双靶治疗旅程。APHINITY研究显示，赫帕双靶辅助治疗HER2阳性乳腺癌可极大改善患者预后，减少复发。

 

至此，早期乳腺癌追求治愈已成为可能，Neosphere研究发现赫帕双靶新辅助治疗HER2阳性乳腺癌，患者pCR率达到60%。而对于新辅助后non-pCR患者，T-DM1带来了新的希望，KATHERINE研究提示对于此类患者使用T-DM1强化辅助治疗，亦可降低患者转移复发几率，改善患者预后。

 

于是针对HER2阳性乳腺癌，在赫帕双靶新辅助治疗后，pCR患者可继续使用双靶辅助治疗，non-pCR患者则可使用T-DM1强化辅助治疗。HPK相辅相成，带领HER2阳性早期乳腺癌患者走向治愈。

 

《肿瘤瞭望》：为使HER2阳性晚期乳腺癌患者获得更久生存，HPK将如何发挥其各自的作用？

 

 

王海波教授：对于晚期HER2阳性患者，赫帕双靶是一线治疗标准方案。曾经，H0648g、M77001等一系列经典研究均显示曲妥珠单抗联合紫杉类一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌能显著提高患者PFS和OS，确立了曲妥珠单抗单靶联合化疗一线使用的“老”标准。然而，CLEOPATRA研究横空出世，以前所未有的56.5个月的生存获益为单靶治疗时代画上句号，开启了赫帕双靶的新时代。

 

在晚期HER2阳性乳腺癌的二线治疗中，T-DM1当仁不让。EMILIA研究显示：对于HER2阳性晚期乳腺癌治疗进展的患者，相比较于卡培他滨联合拉帕提尼，T-DM1可改善患者的PFS及OS，且毒性反应可控，为患者提供了更优的选择。

 

《肿瘤瞭望》：回顾乳腺癌治疗的历程，可以看出靶向治疗的出现是浓墨重彩的一笔。您认为今后HPK将在HER2阳性乳腺癌患者精准治疗中扮演什么角色？

 

 

王海波教授：我们持续追求乳腺癌的精准治疗，希望发掘更多的biomarker指导临床的精准治疗，在近年的国际会议中，我们也能听到各种不同进展的声音。未来，HER2基因及相关通路将是精准治疗的重要方向，希望通过大家的不断努力，让HPK在精准治疗的路上走的更远。

 

 

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剑指HER2——HER2阳性乳腺癌从新辅助到辅助的精准升阶

北京大学人民医院 王殊教授

 

新辅助治疗目标：降期、保乳、药敏平台

 

早期乳腺癌新辅助治疗能有效提高患者生存获益，2019版中国乳腺癌新辅助治疗专家共识明确指出：乳腺癌新辅助治疗应从实际的临床需求出发，以治疗的目的为导向：1、使不可手术的乳腺癌降期为可手术乳腺癌，对外科医生而言，可以给患者提供更多手术机会；2、将不可保乳的乳腺癌降期为可保乳的乳腺癌，对于患者来说，减少外形破坏、提高治疗信心、提高生存率。3、获得体内药物敏感性的相关信息，为内科医生判断化疗疗效和患者预后提供依据，从而指导后续治疗，以期改善。

 

新辅助到辅助更多获益：双靶升阶

 

乳腺癌抗HER2靶向新辅助治疗，探索的脚步从单靶走到双靶，追求患者的治愈，从未停歇：

 

NOAH研究显示：HER2阳性乳腺癌新辅助治疗应用曲妥珠单抗联合化疗对比单纯化疗，曲妥珠单抗单靶能够显著改提高pCR率及长期生存获益，奠定了单靶时代的基础。

 

后来，NeoALTTO研究对曲妥珠单抗联合TKI的“双靶”治疗早期HER2阳性乳腺癌进行了初探，尽管联合治疗组显著提高了pCR，但却未能显著提高患者的EFS和OS，由于拉帕替尼的副反应，部分患者也未能得到充分的全程治疗，结果不幸铩羽。但该研究仍让我们看到联合治疗的优势，是研究者对“双靶”可能的大胆探索。

 

帕妥珠单抗上市真正开启了HER2阳性早期乳腺癌双靶时代。NeoSphere显示，赫帕双靶联合化疗比曲妥珠单靶联合化疗显著提高pCR率并改善患者预后，且pCR转化为患者的生存获益。

 

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不仅如此，APHINITY研究则奠定了高风险患者赫帕双靶辅助治疗的标准地位：赫帕双靶辅助治疗可显著改善HER2阳性早期乳腺癌IDFS率，对于腋窝淋巴结阳性人群获益显著，复发风险降低28%，绝对获益达4.5%。因此，FDA、NCCN指南均推荐赫帕双靶用于新辅助治疗以及辅助治疗，手术后，患者应持续接受赫帕双靶直至完成1年的治疗（最多18周期）。

 

此外，PEONY研究在亚洲人群中验证了赫帕双靶新辅助治疗的效果。结果显示：赫帕双靶方案较曲妥单药显著提升亚洲人群pCR，与NeoSphere研究结果一致。未来，PEONY远期生存数据将为赫帕双靶的临床获益提供有力的循证证据，值得期待。

 

BeBetter，BeBest：精准升阶

 

赫帕双靶显著提高pCR率在不同研究中获益趋势一致，BERENICE（双靶+紫杉醇12qw或多西他赛4q3w）、TRYPHAENA（双靶+多西他赛+FEC或卡铂）、TRAIN-2（双靶±蒽环）等研究中均得到了大致相似结果。患者疗效与足够疗程的赫帕双靶治疗有直接关系，而联合的化疗方案是否密集、是否含有蒽环则对pCR无明显影响。

 

 

对于新辅助治疗后non-pCR的患者，KATHERINE研究带来了HER2阳性早期乳腺癌治疗的变革。而通过不同研究间新辅助到辅助过程中单靶和双靶的线序选择分析可发现，无论是单靶还是双靶新辅助治疗，non-pCR患者选择T-DM1升级辅助治疗，能取得最佳的生存获益。

 

 

而临床中即使达到pCR的患者依然存在复发风险。Neosphere研究5年随访分析显示：双靶新辅助治疗达到pCR的患者中仍有约15%的患者存在复发风险。其中以初始淋巴结阳性、T3/T4者风险更高，达到pCR后DFS、OS获益差。KRISTINE研究显示，在赫帕双靶新辅助治疗取得pCR后持续双靶治疗，3年IDFS可达97.5%。因此，对于高复发风险患者，新辅助治疗pCR后，辅助治疗可以继续选择赫帕双靶方案。

 

总结：随着抗HER2药物的研发进展，带来不断提升的pCR率，以及非PCR患者的强化治疗，希望有越来越多的HER2阳性乳腺癌患者走向治愈之路。