国药之光带来新希望！全球首个全文报道吡咯替尼新辅助治疗研究成果！

编者按

中国原研TKI吡咯替尼的显著疗效和良好耐受性已在HER2阳性晚期乳腺癌领域得到验证，在今年ESMO大会上已有报道将吡咯替尼应用于新辅助治疗领域，并取得了不错的pCR率。近日，陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）牵头的一项吡咯替尼联合曲妥珠单抗+化疗新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的单中心、单臂Ⅱ期研究（SWH-B004）已在美国转化肿瘤学会《The Oncologist》在线全文发表[1]，这也是全球首项全文报道的吡咯替尼用于治疗早期乳腺癌的临床研究。本文将对该研究结果进行介绍。

研究背景

目前相对于传统术后辅助治疗，术前新辅助治疗是一种新的模式，已得到普遍认可。既往研究表明，新辅助治疗获得病理学完全缓解（pCR）患者的远期生存（EFS/OS）优于未达至pCR的患者。对于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，已有众多研究提示双靶方案可显著提高早期患者的pCR率[2-4]，因此HER2阳性乳腺癌新辅助治疗由曲妥珠单抗单靶已进入抗HER2双靶治疗的时代。

小分子TKIs与大分子单抗的作用机制不同，前者作用于胞内激酶域，抑制其磷酸化，后者作用于胞外受体结合域，抑制其二聚体形成，二者联合用药具有良好的协同杀伤作用，疗效可能更佳。比如NeoALTTO研究显示，拉帕替尼+曲妥珠单抗可较曲妥珠单抗显著提高pCR率（51.3% vs 29.5%）[4]。

吡咯替尼作为中国原研的不可逆的小分子TKI类抗HER2药物，可靶向于HER1、HER2和HER4胞内激酶区，抑制肿瘤细胞生长，其在HER2阳性晚期乳腺癌领域已被证实疗效显著、耐受性良好。因此本研究旨在评价吡咯替尼联合曲妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。

研究解读

研究设计：本研究是一项前瞻性、单臂、单中心的Ⅱ期临床试验（SWH-B004），入组来自中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）的Ⅰ~Ⅲ期HER2阳性乳腺癌患者，术前给予8周期吡咯替尼联合4周期表柔比星+环磷酰胺序贯4周期多西他赛+曲妥珠单抗（P+EC-TH，剂量方案见图1）治疗。研究的主要终点为tpCR（ypT0/is，ypN0），次要终点包括ORR、安全性等。

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基线特征：2019年2月19日至2019年11月20日期间，研究共纳入20例患者，有19例患者完成了8个周期P+EC-TH的新辅助治疗。在入组患者中，Ⅱ~Ⅲ期患者占85%（17例），淋巴结阳性患者占65%（13例），Ki-67＞20%的患者占75%（15例），治疗前TILs中高水平患者占75%（15例）。

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主要终点：在19例可用于疗效分析的患者中，有14例达到了病理完全缓解，即吡咯替尼联合曲妥珠单抗新辅助治疗的tpCR为73.7%（95% CI：48.8~90.9），在II-III期患者中，tpCR率可高达75%。值得注意的是，2例HER2阳性的ⅢC期（存在同侧锁骨上/下淋巴结转移）患者也获得了pCR。

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次要终点：在完成前4个周期的P+EC治疗后，单独吡咯替尼联合化疗即显示了较好的抗肿瘤活性，ORR为75%；而完成8周期的P+EC-TH治疗后，5例患者达到CR，14例患者达到PR，ORR为100%。

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在安全性方面，最常见的不良反应为腹泻（90%）和白细胞计数降低（90%），其次为脱发（65%）、呕吐（60%）、皮肤溃疡（55%）等；最严重的不良反应为4级白细胞计数降低（10%）和中性粒细胞计数降低（5%）；无5级不良事件发生。在治疗过程中，所有患者对治疗剂量均可耐受，没有患者因AEs而中断治疗。1例患者在第7周期治疗期间因3级腹泻而减少吡咯替尼剂量，但最终仍获得pCR。

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研究结论及展望

本研究结果显示，吡咯替尼+曲妥珠单抗+化疗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中可获得较高的pCR率和良好的耐受性，其pCR率约为其他研究EC→TH新辅助治疗tpCR率的两倍。提示小分子TKI吡咯替尼联合曲妥珠单抗新辅助治疗可能具有较好的应用前景。

从既往曲妥珠单抗+帕妥珠单抗新辅助KRISTINE和BERENICE研究来看，KRISTINE和BERENICE研究曲帕双靶的tpCR率分别为55.7%和60.7%，而本研究P+EC-TH方案在II-III期患者中的tpCR率可高达75%，且也发现P+EC-TH方案具有快速缩瘤的效果，4周期和8周期治疗结束时的ORR分别可达75%和100%，同时吡咯替尼联合蒽环类药物使用并未增加心脏毒性的风险，因此本研究方案可能具有潜在优势。由于本研究样本量较小，入组患者的临床病理特征可能对后续结果存在影响，所以期待后续大样本量的研究来进一步验证。另外高pCR率是否带来较好的远期生存，CALGB 40601研究显示，中位随访83个月，小分子TKI拉帕替尼＋曲妥珠单抗+紫杉醇与单纯曲妥珠单抗+紫杉醇新辅助治疗相比，可显著降低HER2阳性早期（II和III期）乳腺癌患者的复发风险（HR：0.32，95% CI：0.14～0.71，P=0.005）和死亡风险（HR：0.34，95% CI：0.12～0.94，P=0.037），因此本研究的长期随访也值得进一步期待。

参考文献：
[1]Xuhong J, Qi X, Tang P, et al.Oncologist.2020 Sep 30. Online ahead of print. 2020;10.1002/onco.13546. doi:10.1002/onco.13546
[2]Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Lancet Oncol. 2012;13（1）:25-32. doi:10.1016/S1470-2045（11）70336-9
[3]Yu KD, Ye FG, He M, et al. JAMA Oncol. 2020;6（9）:1390-1396. doi:10.1001/jamaoncol.2020.2965
[4]Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al. Lancet. 2012;379（9816）:633-640. doi:10.1016/S0140-6736（11）61847-3