ONC201治疗儿童和成人H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤
1. 研究背景
弥漫中线胶质瘤，H3K27M突变型（WHO-Ⅳ级）是一种预后极差的恶性肿瘤，此类肿瘤好发于儿童及青年。由于位置特殊，此类肿瘤一般难以通过手术切除。目前的标准治疗方式为放疗，剂量为54-60Gy。由于此类肿瘤大多为MGMT非甲基化类型，故TMZ治疗效果有限。尚无有效的化疗方案提高此类肿瘤患者的生存率。目前弥漫中线胶质瘤患者中位总生存时间仅为9-11个月，2年生存率低于10%。
DRD2是一种促进肿瘤生长的G蛋白偶联受体，已成为胶质瘤和其他过度表达该受体的肿瘤的治疗靶点。ONC201是多巴胺受体（DRD2/3）的选择性拮抗剂，能够通过血脑屏障，在高级别胶质瘤临床前模型中表现出与p53阳性率无关的抗肿瘤作用。
一项ONC201治疗成人复发胶质母细胞瘤的II期临床研究发现，17例患者中，有一例22岁的女性胶质瘤患者，其肿瘤位于丘脑，且有H3K27M突变，在经过ONC201治疗后，肿瘤缩小96%，且疗效持续3年以上。基于此发现，研究者启动了针对ONC201治疗弥漫中线胶质瘤的扩大临床研究。
2. 研究方法
具有H3K27M突变、无软脑膜播散且经过放疗的胶质瘤患者可入组本研究。
所有患者接受ONC201治疗，直至肿瘤进展或出现不可耐受的不良反应。ONC201具体用法：口服，每周1次。18岁以上的患者，剂量为625mg；18岁以下患者按体重给药。
研究期间，至少每8周评估治疗的安全性和疗效。随访截止日期为2019年4月25日。
3. 研究结果
【基线特征】
自2017年6月1日至2018年8月17日，研究共纳入18例H3K27M突变的弥漫中线胶质瘤或弥漫内生型桥脑胶质瘤（DIPG）患者。
患者中位年龄16岁（3-42岁）。成年患者7例，均为复发肿瘤。儿童患者11例（＜20岁），其中复发7例，初发4例。肿瘤主要位于脑桥和丘脑，其中脑桥8例，丘脑6例，脊髓1例，基底节1例，松果体1例，多发1例。
所有患者入组前均接受过放疗，7例成年患者中有6例接受过替莫唑胺治疗；11例儿童患者中有3例曾以成人高级别胶质瘤或DIPG标准方案治疗。距离末次放疗的中位时间为20周。
【治疗情况及安全性】
中位用药时间为16周（范围4-88周）。其中，有5例（3例为成人复发，2例为儿童初发）在随访结束时仍在用药，肿瘤未进展，中位用药时间为53周（范围41-81.2周）。
治疗期间未出现剂量限制性毒性，也没有出现因药物毒性造成的剂量下调或用药暂停。
【疗效】
本研究的主要研究终点是无进展生存期（PFS）。持续接受ONC201治疗的5例患者中位PFS为53.14周，另外13例患者治疗期间疾病进展或死亡，从停止ONC201治疗至死亡的中位时间为3.9周（范围0.4-25周）。
14例复发肿瘤患者的中位PFS为14周（7名成人患者PFS为15周，7名儿童患者PFS为13周），其中3例在随访结束时无进展并仍接受治疗，中位随访时间为49.6周。
4例初发肿瘤患者中，有2例在随访结束时肿瘤无进展并仍在接受治疗，其中1例为DIPG，1例位于丘脑，PFS分别为>53周和>81周。另外2例进展的患者都是DIPG，其中1例患者在ONC201开始治疗后46.3周时影像学提示进展，但因症状无恶性继续治疗41.9周，该患者在诊断后25.2个月死亡；另1例患者在开始治疗后28.4周出现进展，后未继续治疗，并在诊断后14.1个月死亡。
4. 典型病例：成年
1例成人复发弥漫中线胶质瘤经ONC201治疗达到完全缓解（CR）。该患者38，初步诊断为左侧丘脑间变性星形细胞瘤，后确诊为H3 K27M突变型弥漫中线胶质瘤。一经诊断，患者即接受同步放化疗，具体方案：放疗60Gy/30f联合替莫唑胺75 mg/m2 d1-42。在接受15次放疗后，患者临床症状和神经功能障碍加重，后续单次放疗剂量提高到2.5Gy。同步放化疗后，患者接受替莫唑胺单药化疗，具体方案：TMZ 150-200 mg/m2 d1-5q4w，直至影像学进展。进展后更换方案为：洛莫司汀 110 mg/m2d1q6w，共行2周期，直至再次观察到肿瘤进展。
在洛莫司汀化疗结束后1个月患者开始接受ONC201治疗。第6周时复查MRI时左顶叶肿瘤增强灶减小34%，脑水肿有所改善。治疗10个月之后肿瘤消失，疗效达到CR，且头痛、恶心、右侧肢体麻木等临床症状均有所改善。
5. 典型病例：儿童
本研究中首位入组的患者是一名10岁女童，该患者经病理活检诊断为弥漫中线胶质瘤。在完成放疗后7周入组本试验。每8周复查MRI示肿瘤体积与基线相比依次缩小26%、40%和44%。从开始治疗后，患者肿瘤同侧听力改善，面瘫症状显著改善。在后续治疗中，患者已能够返校并参与日常活动。
治疗将近1年后，患者新发右侧肢体偏瘫。复查MRI示原发灶大小稳定，但在丘脑和小脑出现新发病灶，位于放疗靶区外。患者继续接受ONC201，并应用贝伐单抗及地塞米松治疗，另接受39Gy/13f的额外放疗。二次放疗后，患者继续应用ONC201治疗8个月后MRI显示原发病灶和小脑新发病灶进展并退出研究。
6. 研究结论
H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤预后极差，除了放射治疗外目前仍缺乏有效的治疗方案。在DIPG和其他中线胶质瘤中，H3K27M突变的鉴定提供了新的靶向治疗的可能，但目前仍无突破性进展。赖氨酸27位于组蛋白H3保守的N端，是核小体的组成部分，分别通过其乙酰化或甲基化调控基因的表达或沉默。H3K27M突变常与TP53、PDGFR或ACVR1的突变共存，但与IDH1/2突变和1p/19q LOH等代表较好预后的遗传学改变不共存。
据报道，H3K27M突变中线胶质瘤常出现DRD2的高表达。作为一种选择性DRD2拮抗剂，ONC201易于透过血脑屏障，可产生与p53无关的抗癌作用。
本研究为ONC201治疗H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤提供了初步的数据支持。特别是上文中提到的达到CR的患者，提示ONC201对H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤可能有效，为该药物的进一步临床研究提供了重要支持。
本研究的缺点为研究为单臂试验，随访时间较短，且既往放疗产生的放射性损伤可能会影响影像学评价的效果。
参考文献：Chi AS, Tarapore RS, Hall MD, et al. Pediatric and adult H3 K27-mutant diffuse midline glioma treated with the selective DRD2 antagonist ONC201. Journal of Neuro-Oncology（2019）. https://doi.org/10.1007/s11060-019-03271-3
