Obinotuzumab联合DHAP方案，诱导初治MCL患者在分子水平上达到缓解

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种兼具侵袭性和惰性的B细胞淋巴瘤，R-DHAP诱导化疗+自体干细胞移植+利妥昔单抗维持治疗的整体治疗，是未经治疗的年轻MCL患者的标准治疗方案。Obinutuzumab是一种新型抗CD20单抗，近日在The Lancet Haematology杂志上发表的LyMa-101研究，在标准治疗基础上，采用Obinutuzumab替换利妥昔单抗对MCL患者进行治疗，详情如下。

研究背景

Obinotuzumab单药治疗MCL已显示出良好的疗效。该研究的目的是通过实时荧光定量PCR（qPCR）检测4个疗程后骨髓的中微小残留疾病（MRD），从而探究Obinotuzumab联合DHAP（地塞米松、大剂量阿糖胞苷和顺铂）治疗MCL患者的临床疗效及安全性。

研究方法

LyMa-101是一项前瞻性、开放性、单臂的II期临床研究，受试者来自法国的28家医院。适合自体干细胞移植的新诊断为MCL的患者（年龄为18~66岁）入组，并在移植前，接受4个疗程Obinotuzumab联合DHAP方案的治疗。Obinotuzumab静脉注射 1000mg/m²（C1 d1，8,15；C2~4 d1）；地塞米松40mg，d1~4；阿糖胞苷2 g/m²，d1/12h；，顺铂100 mg/m²，在第1天持续输注24h以上或卡铂按药时曲线下面积5给药或奥沙利铂130 mg/m²）；及Obinotuzumab，1000 mg/m²/2M，维持治疗3年，随后是基于MRD进行Obinutuzumab方案的按需维持治疗。主要研究终点是在诱导结束时，4个疗程的Obinutuzumab联合DHAP方案治疗后，集中测量骨髓MRD阴性率，所有收集了MRD信息（骨髓或外周血）的患者至少接受过一次Obinutuzumab治疗。如果所有意向治疗患者骨髓MRD阴性率达到70%或更高，Obinutuzumab联合DHAP方案治疗将被认为是有效的。

研究结果

2016年11月29日至2018年5月2日，研究共纳入了86例患者，1例（1%）患者在入组后撤回了知情同意。在85例患者中，81例（95%）患者完成了诱导治疗，73例（86%）患者接受了自体干细胞移植，69例（81%）患者进行了维持治疗。

从诊断到开始诱导治疗，中位时间为1.1个月（IQR 0.7～1.7）。在治疗的第1个疗程，入组的86例患者中，8例（9%）患者接受顺铂治疗（其中在诱导期3例改为卡铂，2例改为奥沙利铂）；35例（41%）患者接受卡铂治疗；42例（49%）患者接受奥沙利铂治疗（其中在诱导期1例改为顺铂，3例改为卡铂）；2例（2%）患者在诱导治疗期间疾病发生进展。86例患者中73例（85%）在基线检查时骨髓或外周血样本中检测到IGH-VDJ或CCND1-IGH克隆。86例患者中13例（15%）无法评估MRD，外周血或骨髓中没有检测到MCL克隆。接受自体干细胞移植的73例患者中，3例（4%）患者因不良事件（腹膜炎、输液相关综合征和发热性中性粒细胞减少）在接受4个疗程DHAP方案前停止治疗；1例（1%）患者骨髓评估失败，2例（3%）在诱导治疗结束前发生进展。

在67例进行维持治疗的患者中，12例（18%）骨髓MRD阳性，其中3例（4%）阳性可量化，高于0.0001~0.01%，9例（13%）阳性水平低，低于定量范围。在上述12例患者中，7例（58%）患者在诊断时MCL国际预后指数（MIPI）评分较低，3例（25%）评分中等，2例（17%）评分较高。73例患者中14例（19%）在诱导治疗结束时没有达到临床或分子水平的完全缓解（12例）患者骨髓MRD阳性，另外2例患者在诱导治疗过程中疾病进展。相反，73例患者中55例（75%）在诱导结束时骨髓MRD达阴性。

总体而言，73例患者中18例（25%）患者为MRD阳性（骨髓MRD阳性，诱导期间发生临床进展，或除进展外无法评估的MRD）。

在诱导治疗结束时，在进行安全性评价的85例患者中，78例（92%）达总体缓解（完全缓解、完全缓解未确认或部分缓解），包括52例（61%）患者达到完全缓解或完全缓解未确认。根据Lugano标准，67例（79%）患者达到完全缓解。未发生干细胞收集失败的病例（中位CD34 6.2×10⁶/kg；IQR 4.7~9.4），中位随访时间为14.6个月（IQR 10.3-17.2）。85例患者中80例（94.0%）达到12个月无进展生存，82例（96%）在12个月时继续存活。截至本次分析时，12例MRD阳性患者均未复发，唯一出现疾病进展的1例患者为诱导治疗结束时骨髓和外周血MRD阴性患者。

自体干细胞移植前停止治疗的主要原因是不良事件（AEs）。最常见的3~4级AEs为贫血[85例患者中26例（31%）发生3级，3例（4%）发生4级]和中性粒细胞减少[85例患者中13例（5%）发生3级，32例（38%）发生4级]。58例患者在诱导期发生严重不良事件。85例患者中发生3例（4%）死亡事件（MCL、心肌梗死和脑出血），这些死亡均为非Obinotuzumab治疗相关所致。

研究结论

Obinotuzumab联合DHAP方案是一种耐受性良好的方案，在适合移植的MCL患者中，诱导骨髓MRD达阴性具有良好的疗效。Obinotuzumab联合DHAP作为诱导化疗方案为MCL患者具有潜力的选择，而骨髓MRD的阴性率可用以预测长期疾病的控制。

参考文献

Le Gouill Steven,Beldi-Ferchiou Asma,Alcantara Marion et al. Molecular response after obinutuzumab plus high-dose cytarabine induction for transplant-eligible patients with untreated mantle cell lymphoma（LyMa-101）: a phase 2 trial of the LYSA group. Lancet Haematol, 2020, doi.org/10.1016/S2352-3026（20）30291-X