BROCADE3研究 维利帕尼联合含铂化疗显著延长晚期BRCA1/2突变（+）乳腺癌PFS
BRCA1/2突变是目前已知的乳腺癌易感基因,携带BRCA1/2突变的乳腺癌患者因为肿瘤DNA的修复缺陷理论上能从PARP抑制剂的合成致死作用获益，这让HER-2（-），BRCA1/2突变（+）晚期乳腺癌患者有了更多治疗选择。近日，临床肿瘤顶级期刊Lancet Oncology发表了一项前瞻性III期随机双盲对照临床研究BROCADE3的数据，其结果表明对于HER-2（-），BRCA1/2突变（+）晚期乳腺癌患者，在紫杉醇+卡铂的双药方案基础上联合新型PARP抑制剂维利帕尼较单纯化疗能显著延长中位无疾病进展生存期（Progression-Free Survival，PFS），维利帕尼联合化疗或许为这类乳腺癌患者的更优之选。
研究背景
乳腺癌一直是全球女性最为关注的恶性肿瘤，在我国也超越肺癌高居女性恶性肿瘤发病率榜首[1]。手术是乳腺癌患者唯一有可能实现治愈的手段，很多错失手术机会的晚期乳腺癌患者普遍预后不良。根据美国国立卫生研究院（National Institution of Health,NIH）的最新数据，晚期乳腺癌患者5年生存率只有27%，而对于转移性三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者，这一数值更是低至11%。
随着治疗手段的革新，晚期乳腺癌患者迎来了越来越多样化的治疗选择，其中靶向治疗更是引人瞩目。除了广为人知的HER-2靶点，BRAC基因突变也越来越被临床重视。约5%乳腺癌患者携带有胚系BRAC1/2基因突变，且这部分群体更多地出现在年轻患者和TNBC患者中。因为BRAC1/2基因突变的肿瘤细胞对于DNA损伤难以修复，导致肿瘤细胞对于PARP抑制剂和作用于DNA的铂类化疗药较为敏感。理论上对于BRAC1/2突变的乳腺癌患者，PARP抑制剂和铂类的联合应用将会达到1+1＞2的效果，但也因为作用机理的部分重叠，二者也会存在交叉耐药。
维利帕尼（Veliparib /ABT-888）是一种具有高度选择性的PARP1和PARP2多聚酶小分子口服抑制剂，在II期临床研究中维利帕尼单药治疗BRCA1/2突变的复发性卵巢癌客观缓解率（Objective response rate，ORR）最高为35%，中位无疾病进展生存期（progression-free survival，PFS）为8.1个月，显示出了可观的临床抗肿瘤潜力[2]。维利帕尼有别于其他PARP抑制剂的一大特点在于其选择性地抑制PARP聚合酶的活性，而不会将PARP蛋白捕获到DNA损伤修复中间体上，而这种捕获机制和药物的细胞毒性密切相关，联合化疗时则更能凸显这一优势。在BROCADE2 II期临床试验中，维利帕尼联合紫杉醇和卡铂的方案已经较单纯的双药化疗方案显示出了延长PFS和总生存期（Overall Survival，OS）的潜力，且两组安全性相当。扩大样本数量的BROCADE3 III期临床研究揭晓的数据表明，对于晚期HER-2（-），BRAC1/2突变（+）乳腺癌患者，维利帕尼+紫杉醇+卡铂的三药方案能获得显著而持久的PFS改善，这一方案对于此类乳腺癌患者不失为新的更优之选。
研究方法
BROCADE3（临床研究注册号:NCT02163694）是一项国际多中心、随机双盲对照III期临床研究。研究最后共纳入509例晚期经治乳腺癌患者，所有的患者均为HER-2（-），BRAC1/2突变（+），既往紫杉醇或者铂类耐药的患者排除入组。所有患者按照2:1的比例随机分配至维利帕尼+紫杉醇+卡铂组（维利帕尼组，n=337）和安慰剂+紫杉醇+卡铂组（对照组，n=172），两组分别在紫杉醇联合铂类的双药方案基础上加上维利帕尼/安慰剂治疗，在双药化疗方案停止后继续使用维利帕尼单药/安慰剂维持治疗。两组研究主要评价指标为PFS，次要终点为OS，ORR，缓解持续时间（duration of response，DOR）以及安全性及患者生活质量等。
研究结果
维利帕尼组中位PFS显著延长
截止数据统计时间点，维利帕尼组中位PFS为14.5个月,对照组中位PFS为12.6个月（HR= 0.71, 95% CI 0.57–0.88; P=0.0016），具有统计学差异（图1），维利帕尼组在2年和第3年的PFS率和OS率均高于对照组。
图1 两组PFS数据
维利帕尼组显示出延长OS的趋势
维利帕尼组中位OS为33.5个月,对照组中位PFS为28.2个月（HR=0.95, 95% CI 0.73–1.23; P=0.67）,未能达到统计学差异（图2），但显示出延长趋势。两组的中位ORR相当（75.8% vs. 74.1%）,中位DOR分别为14.7个月和11.0个月（表1）。
图2 两组OS数据
表1 两组ORR、DOR数据
维利帕尼严重不良反应发生率高于安慰剂，两组不良反应主要为血液系统毒性
两组最常见的毒性反应（adverse events, AEs）为中性粒细胞减少，贫血，恶心，脱发，乏力等（表2），最常见的AEs依然为血液系统毒性反应。维利帕尼组发生治疗相关严重AEs的比例为34%，对照组为29%。两组最常见的3级以上AEs为中性粒细胞减少（81% vs. 84%）、贫血（42% vs. 40%）和血小板减少（40% vs. 28%），两组中最常见的严重（4级以上）AEs为贫血（4% vs. 1%）和血小板减少（3% vs. 1%）。EORTC肿瘤生命质量核心量表 QLQ-C30等系统评分两组未见有临床意义的差异。
表2 两组主要AE
讨论
晚期HER-2阴性乳腺癌的治疗原则根据ER/PR表达情况有所差异，对于TNBC患者化疗是主要的传统治疗方法，对于ER/PR阳性患者二线内分泌治疗失败后化疗几乎也是唯一选择，因此对于HER-2阴性晚期乳腺癌患者，需要更多样化的治疗选择和更有效的综合治疗方案。
PARP抑制剂是近几年快速发展的一类新型靶向抗肿瘤药物，能抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞凋亡，本身就具备抗肿瘤作用，还可增强铂类/烷化剂化疗药和放疗的疗效。对于携带BRAC1/2 突变的恶性肿瘤譬如卵巢癌和乳腺癌，BRCA1/2突变本身就已导致DNA损伤修复缺陷，PARP抑制剂的使用则阻断了额外的DNA修复途径，造成合成致死，因此携带BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感度较高。在2018年奥拉帕尼就被FDA批准用于HER-2（-），BRAC1/2突变（+）的晚期乳腺癌[3]，这一批准基于OlympiAD的III期随机对照研究，2019年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）公布了其延长随访数据表明，奥拉帕利组和化疗组的中位OS分别为17.4个月和14.9个月，3年生存率分别为20.2%和11.9%[4]，这是PARP抑制剂在乳腺癌治疗中的首次成功应用[5]。
但OlympiAD研究采用的是奥拉帕尼单药方案，且奥拉帕尼对比的是卡培他滨/长春瑞滨/艾日布林单药化疗方案，并未将铂类化疗纳入比较，而目前越来越多的证据表明对于TNBC患者铂类方案可能是化疗的最优之选。此外已经证实对于BRCA1/2突变的肿瘤细胞，接受铂类或者PARP抑制剂的治疗会诱导BRCA逆转突变进而导致两者交叉耐药，因此理论上铂类联合PARP抑制剂能让患者在出现耐药之前有最大的治疗获益。在BROCADE3研究中，学者设计的治疗方式为在紫杉醇联合铂类的双药方案基础上加上维利帕尼，在双药化疗方案停止后继续使用维利帕尼单药维持治疗。此种方案获得了较单纯含铂化疗方案更长的PFS，且这种PFS的延长显著而持久。维利帕尼联合化疗的主要不良反应依然为血液系统毒性，维利帕尼的加入增加了3级以上血液系统不良反应的发生，但是在转入更大剂量的双盲单药治疗时，维利帕尼相较于安慰剂发生率更高的3级以上不严反应仅为恶心和癫痫发作。总体来说维利帕尼不良反应处于尚可接受的范围。
维利帕尼为HER-2（-），BRAC1/2突变（+）的晚期乳腺癌患者提供了另一种治疗选择，尤其是治疗方案捉襟见肘的TNBC患者，维利帕尼联合化疗不失为更优之选，但PARP抑制剂在乳腺癌中的应用还面临更多需要解决的问题，譬如PARP抑制剂和铂类联合是同时使用还是序贯使用还是同时+序贯使用效果更佳？PARP抑制剂是否能和免疫治疗联合使用？对于HER-2阳性患者PARP抑制剂能否提高HER-2单抗的疗效？PARP抑制剂是否能应用于BRAC1/2突变（+）乳腺癌患者的术后辅助和新辅助治疗？这些都需要更多的探索，我们也期待这些问题能有拨开云雾见天日的一天。
参考文献
[1] 郑荣寿，孙可欣，张思维，等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析; [J] 中华肿瘤杂志，2019.
[2] Coleman RL, et al. A phase II evaluation of the potent, highly selective PARP inhibitor veliparib in the treatment of persistent or recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer in patients who carry a germline BRCA1 or BRCA2 mutation - An NRG On;[J]. Gynecologic Oncology, 2013, 130（1）:e168-e168.
[3] 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2020版.
[4] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-breast-cancer-certain-inherited-genetic-mutation（FDA官网）.
[5] Véronique Diéras, et al. Veliparib with carboplatin and paclitaxel in BRCA- mutated advanced breast cancer（BROCADE3）: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial;[J].Lancet Oncol 2020; 21（10）: 1269-1282.
