失之东隅，收之桑榆：CALGB 40601研究双靶新辅助治疗的生存结局

导读：2020年10月23日，JCO杂志再次刊载了CALGB 40601研究（拉帕替尼+曲妥珠单抗双靶新辅助治疗）的次要终点报告，即无复发生存和总生存结局，以及预测病理完全缓解和生存结局的基因表达特征。

拉帕替尼是一种靶向于HER1、HER2的小分子TKI。目前已有NeoALTTO、NSABP B-41、CALGB 40601等多项拉帕替尼新辅助双靶治疗的临床试验。其中大家所熟知的NeoALTTO研究，是在术前给予6周的L/H/HL序贯8周的TL/TH/THL，术后3周期FEC序贯52周的L/H/HL，结果显示THL可较T显著提高pCR率（51.3% vs 29.5%，P=0.0001），但治疗组之间的EFS和OS无显著差异，仅在达到pCR的患者看到相较于non-pCR患者的生存优势。

1.png

CALGB 40601研究是另一项拉帕替尼新辅助双靶治疗的Ⅲ期临床试验，其研究设计为术前给予16周的TL/TH/THL，术后给予AC剂量密集化疗序贯曲妥珠单抗1年。

2.png

2016年刊载于JCO的主要终点报告显示，拉帕替尼双靶组较曲妥珠单抗的pCR率有所提高（56% vs 45%，P=0.13），无统计学意义；但激素受体阴性、HER2基因扩增、p53基因突变、某些免疫细胞浸润的亚组患者可显著提高。

3.png

除了研究设计不同以外，NeoALTTO和CALGB 40601研究入组患者的基线特征也存在较大差异，比如CALGB 40601研究中的HR阳性人群比例更高（59% vs 48%）。HR阳性患者pCR转化为生存获益的难度更大。

4.png

那么，CALGB 40601研究是否能够转化为生存获益呢？2020年10月23日，JCO杂志再次刊载了CALGB 40601研究的次要终点报告，即无复发生存和总生存结局，以及预测病理完全缓解和生存结局的基因表达特征。

RFS和OS分析

中位随访83个月，TL组、TH组和THL组的复发事件数分别为18（26.9%）、24（20%）和8（6.8%），7年RFS率分别为69%（95%CI：58~82）、79%（71~87）和93%（88~98）；THL组相较于TH组的复发风险有显著差异（HR=0.32，95%CI：0.14~0.71，P=0.005）。

TL组、TH组和THL组的死亡事件数分别为9（13.4%）、14（11.7%）和4（3.4%），7年OS率分别为84%、88%和96%；THL组相较于TH组的死亡风险有显著差异（HR=0.34，95%CI：0.12~0.94，P=0.037）。

综合所有治疗组来看，pCR与RFS存在显著相关。在141例达到pCR的患者中仅有14例（9.9%）复发，而154例新辅助后残存病灶（RD）患者中有35例（23%）复发，pCR患者相较于和RD患者的复发风险有显著差异（HR=0.42，95%CI：0.23~0.78，P=0.006）；死亡风险也显著降低70%（HR=0.30，95%CI：0.12~0.74，P=0.009）。

5.png

内生型和pCR、RFS的相关性

采用PAM50进行肿瘤多基因检测，大多数肿瘤是HER2富集型（146/264；55%），其次是管腔B型（13%）、正常型（12%）、管腔A型（11%）和基底型（8%）。尽管不同激素受体状态的亚型分布有显著差异（P＜0.001），但在HR阳性组和阴性组中，HER2富集型均是最常见的亚型（分别为44%和72%）。

146例HER2富集患者中有89例（61%）达到了pCR，显著高于非HER2富集患者（29/118，25%）（OR=3.8，95%CI：2.23-6.72；P＜0.001）。

不同亚型乳腺癌之间的RFS也存在显著差异。腔型A型的pCR率最低（14.3%），RFS结果最好，随访7年后无事件发生。相比之下，HER2富集的pCR率最高（61%），但RFS结果明显较差，7年RFS率仅为25%（30/146）。有意思的是，89例达到pCR的HER2富集患者中，只有10例（11%）发生RFS事件，而57例HER2富集的RD患者中只有20例（35%）发生RFS事件。

基因模型预测pCR和RFS

研究还用688个基因来建立可以预测pCR和RFS的模型。结果显示有215个基因（31.25%）与pCR显著相关，与此前的报道一致，HER2富集标记物、PAM50复发风险、ERBB2基因表达和B细胞/免疫球蛋白G（IgG）免疫标志物为pCR的正性预测因子，而ESR1基因表达、管腔A型、管腔肿瘤评分、化学内分泌评分（CES）和LumA-HER2-E评分等为负性预测因子。

在688个基因中，有45个（6.54%）基因与RFS显著相关，而且接受AC或曲妥珠单抗辅助治疗均不影响这种相关性；有22个（3.2%）基因与pCR和RFS均显著相关，包括7个固有亚型相关基因和8个免疫基因。所有免疫基因与高pCR率、RFS延长均相关，而肿瘤相关基因则相反。

在不同的基因组生物标记之间观察到高皮尔逊相关性（数据补充）。为了处理这种共线性，我们使用弹性网络建立了两个高维模型，用以预测一个事件的结局时间为7年时的pCR和RFS。

最佳pCR预测模型包括696个变量（8个临床特征和688个基因）中的55个（7.9%）变量。该模型包括临床特征（如治疗组）、几种亚型、免疫B细胞和T滤泡辅助信号、ESR1和ERBB2基因表达，以及CES、 LumA-HER2-E等。

最佳RFS预测模型包括697个变量（9个临床特征和688个基因）中的46个（6.6%）变量。在该模型中，pCR状态和治疗组等临床特征具有最大的权重。此外，模型中还包括亚型相关生物标志物和多个B细胞和T细胞信号，以及9个（1.3%）基因；尤其是5个免疫基因与FRS存在显著相关性：2个lgG基因，1个B细胞/血浆细胞基因，1个辅助T细胞基因和1个T细胞/B细胞基因。

此外，研究还探讨了HER2富集和lgG特征的预测价值，以及这两种生物标志物是否能预测双重HER2阻断的益处。与TH相比，使用THL治疗的HER2富集（HR=0.28；95%CI：0.1~0.77，P=0.014）和lgG高（HR=0.09；95%CI：0.01~0.72；P=0.023）的患者具有显著的RFS益处。

6.png

RD患者RFS的基因组特征

考虑到治疗和预后的影响，以及关键特征中pCR和RFS关系的不一致性，肿瘤残存（RD）亚群尤其令人感兴趣。在两个单变量Cox比例风险回归模型中，HER2富集与较短的RFS显著相关（HR=1.77；95%Cl：1.19~2.62；P=0.005），而lgG信号与更长RFS相关（HR=0.65；95%Cl：0.46~0.93；P=0.019）。

此外，HER2富集或lgG低的RD患者与更短的RFS显著相关。在多变量Cox分析中，lgG仍是孤立的良好预后因素（HR=0.60；95%CI：0.41~0.86；P=0.005），而HER2富集的RD患者RFS明显较差（HR=2.12；95%CI：1.35~3.35；P=0.001）。值得注意的是，激素受体状态与RFS无显著相关性。

7.png

研究结论

该研究结果表明，对于HER2阳性早期乳腺癌患者，双靶抗HER2新辅助治疗可显著改善患者无复发生存和总生存结局。结合分子亚型和免疫特征可预测pCR和RFS，包括所有患者以及有残存病灶患者。这些方法可为HER2阳性乳腺癌合理升级或降级治疗策略提供手段。

参考文献

[1]Fernandez-Martinez A, Krop IE, Hillman DW, et al. Survival, Pathologic Response, and Genomics in CALGB 40601（Alliance）, a Neoadjuvant Phase III Trial of Paclitaxel-Trastuzumab With or Without Lapatinib in HER2-Positive Breast Cancer [published online ahead of print, 2020 Oct 23]. J Clin Oncol. 2020;JCO2001276. doi:10.1200/JCO.20.01276
[2]Carey LA, Berry DA, Cirrincione CT, et al. Molecular Heterogeneity and Response to Neoadjuvant Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Targeting in CALGB 40601, a Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Plus Trastuzumab With or Without Lapatinib. J Clin Oncol. 2016;34（6）:542-549. doi:10.1200/JCO.2015.62.1268
[3]de Azambuja E, Holmes AP, Piccart-Gebhart M, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer（NeoALTTO）: survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response. Lancet Oncol. 2014;15（10）:1137-1146. doi:10.1016/S1470-2045（14）70320-1