免疫治疗大家都在用，这九大类特殊人群只能直接放弃吗？

随着免疫检查点抑制剂在临床的推广应用，患者人群也不再是随机对照研究（RCT）中严格符合入选标准的肿瘤患者。在真实世界应用中，有正在进行激素治疗的患者、有合并感染接受抗生素治疗的患者、有结核患者、慢性乙肝患者、器官移植患者、自身免疫性疾病患者，还有年老体弱的患者……他们期待免疫治疗能够带来奇迹，也担忧着作为特殊人群，免疫治疗效果好不好。

那么，这些特殊人群接受免疫治疗效果好吗？安全吗？今天我们就来聊一聊。

应用激素的肿瘤患者

对于普通肿瘤患者，皮质类固醇是非常重要且常见的治疗方法，例如化疗前预处理、对呼吸困难以及脑转移症状的改善等。那么，应用激素的患者免疫治疗会受影响吗？

研究发现，全身性肾上腺糖皮质激素，在反馈抑制炎性反应和免疫系统稳态中起着关键的生理作用，但可能对使用免疫治疗的肿瘤患者产生意想不到的后果。鉴于激素治疗可能削弱免疫治疗诱发CD8+T 淋巴细胞“增殖性爆发”的治疗作用，在免疫治疗使用之前应用皮质类固醇治疗可能会明显影响疗效。

2018年，《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）发表了纪念斯隆凯特林癌症中心一项回顾性研究，该研究入选640例接受免疫单药治疗的晚期非小细胞肺癌患者，研究显示，基线使用强的松当量≥10mg与PD-1/PD-L1抗体治疗不良预后显著相关，多因素分析显示，基线应用皮质类固醇与无进展生存期和总生存降低显著相关，建议免疫治疗初期谨慎使用。

同年，《胸部肿瘤学杂志》（J Thorac Oncol）一项研究回顾了210例免疫治疗用药前30天内应用＞10 mg强的松当量患者的生存期，发现其明显劣于未应用激素治疗的患者。不过在2019年J Clin Oncol发表的另一项研究显示，总生存缩短的这部分激素使用人群，脑转移和PS评分较差（2分）的患者比例更高，考虑这部分患者免疫治疗效果差，除了激素应用，患者一般状况差也是重要原因。

难道免疫治疗期间，激素不能用了吗？幸运的是，KEYNOTE189和407研究均发现，激素预处理不影响免疫治疗联合化疗的疗效。2015年J Clin Oncol一篇回顾性研究分析了298例肿瘤患者发现，免疫治疗期间应用类固醇激素管理免疫治疗相关不良反应，也未影响患者治疗失败时间和总生存。

国内外专家们最终的结论是，在PD-1抗体使用前，如果没有激素使用指征，尽量不用；而如果出现脑水肿、呼吸困难或化疗等，可以按照常规方案使用糖皮质激素。未来，还需要更高级别的医学证据，探索二者无法避免同时使用时，还有哪些优化治疗策略。

应用抗生素的肿瘤患者

抗生素对免疫治疗的不良作用在大量研究中被提到，提示抗生素似乎是免疫治疗不良预后的决定因素，累积使用抗生素和免疫治疗反应率较差和治疗疗效不佳有很强的相关性。

研究显示，抗生素可能改变肠道菌群多样性和组成，导致菌群失调，不但能消耗参与刺激性免疫反应的微生物，还进一步诱导了抑制性免疫反应的微生物的生长，使免疫治疗效果降低。研究还提示，在免疫治疗30 天内是否使用过抗生素可作为判断治疗效果的预测因子，当然这也需要今后更多临床随机对照试验的证实。

目前关于抗生素与免疫的结论是，免疫治疗前1个月及治疗后1个月内尽量避免抗生素的使用。目前的研究也提示，携带感染的患者使用免疫治疗的效果并不佳，如需必须使用，要综合权衡利弊，兼顾肠道菌群的调节。

慢性感染患者

HIV患者

对于HIV患者，研究显示免疫治疗对HIV患者具有一定的安全性和有效性。患者整体耐受性良好，甚至出现了免疫治疗时病毒载量下降，CD4细胞计数升高等HIV受抑制的现象。研究者认为潜在作用可能包括，免疫检查点抑制剂能够增加血液和组织中的HIV特异性CD4+和CD8+细胞，逆转HIV潜伏期，通过Fc受体激活或增强T细胞杀伤来消耗潜伏感染的细胞。

乙肝、丙肝患者

2018年，CheckMate078在评估经治晚期或转移性非小细胞肺癌患者的免疫治疗安全性和有效性中纳入了17例乙肝病毒（HBV）感染患者（HBV DNA＜500 IU/ml），研究结果显示，非HBV感染的患者3～4级治疗相关的严重不良反应与HBV感染患者相仿，提示乙肝感染人群使用免疫治疗是安全可靠的。

另一项回顾性研究则显示，免疫治疗在乙肝和丙肝患者中可以观察到一定疗效，且免疫治疗对患者乙肝及丙肝的病毒控制无不利影响。研究者认为，免疫检查点抑制剂可以增强肝脏中的HBV特异性CD4+和CD8+细胞，消除受感染的肝细胞，增强抗HbsAg抗体的产生和减少循环HbsAg水平。

结核患者

与前两者不同，结核患者则没有那么幸运了。多项研究报告在PD-1抗体治疗过程中，患者会出现结核激活现象，严重甚至可以出现致死性播散性结核。动物实验小鼠模型也提示PD-1抗体促进TH1功能，这一表现提示，免疫治疗可能会增加人类结核病风险或严重程度。 

脑转移患者

脑转移瘤是成年人中最常见的中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤，其数量超过原发性CNS 肿瘤的10 倍，由于大脑中血- 脑脊液屏障的存在，很多大分子药物因无法通过血- 脑脊液屏障而最终使得颅内肿瘤“免疫豁免”。

最近的Checkmate 057OAK试验KEYNOTE-001、010、024和042几个临床试验评估了抗PD-1/PD-L1抗体对于之前治疗过的脑转移患者的疗效，研究提示，对于治疗稳定的脑转移患者，免疫治疗可能更有优势。

那么对于活动性脑转移效果如何呢？

近日，《胸部肿瘤杂志》（Thorac Cancer）杂志上发表了一篇关于免疫治疗用于活动性脑转移患者的临床疗效探究，该研究中入选了24例患者活动性脑转移患者（其中21例患者未接受治疗，3人接受了全身类固醇治疗）和173例稳定性脑转移患者。研究结果显示，活动性脑转移患者治疗效果较稳定性脑转移患者疗效降低。活性脑转移组的PFS明显比稳定性脑转移组明显缩短，为1.3个月对比2.7个月，颅内和颅外反应率分别为13.3%和26.7%。

PD-1/PD-L1抗体单药治疗颅内病灶相比颅外病灶疗效降低的一个可能原因是脑部微环境的性质，血脑屏障一般会减少药物渗透，也会限制免疫细胞进入大脑，脑转移可能比原发肺癌包含更少的肿瘤浸润淋巴细胞。此外，脑部微环境相比脑外微环境更有免疫抑制性，因此，脑转移患者的PD-L1 表达据报道比匹配的肺癌患者的原发肿瘤更低。当然，由于活动性脑转移患者常接受类固醇治疗，类固醇对免疫治疗的影响也需要进一步排除。 

驱动基因突变阳性的患者

驱动基因突变患者是否适合免疫治疗一直存在争议。

目前，ICI单药在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗中的应用暂无证据。一项针对3969例NSCLC患者的荟萃分析结果提示，EGFR突变型对比野生型更少出现PD-L1阳性。一项探索ICI单药用于EGFR突变NSCLC一线治疗的II期临床研究纳入11例患者后，因缺乏疗效而停止招募，而绝大多数一线免疫单药临床研究也将EGFR突变NSCLC患者排除在外。

在后线治疗中，CheckMate 870研究纳入了EGFR突变靶向耐药和化疗耐药后的患者，亚组分析显示，EGFR突变患者和未突变患者的客观缓解率相当，两组总生存也未见明确的曲线分离，6个月OS率分别为85%及74%，提示免疫治疗对于EGFR突变靶向耐药患者有后线治疗可能。

另外，免疫联合治疗也是后线治疗的一个重要探索方向，目前，EGFR TKI联合免疫治疗的临床试验ORR在19%~79%，联合治疗一定程度上提高了抗肿瘤活性，不过早期临床研究显示，该联合方案毒性明显增加，应用需谨慎。 

虽然EGFR突变NSCLC患者接受免疫治疗的疗效不如人意，但部分患者仍有从免疫治疗中获益的可能。因此，探索接受免疫治疗的优势人群、寻找有效的生物标志物具有重要的临床意义。

器官移植患者

此类研究发现，免疫治疗对实体器官移植患者有一定疗效，但是免疫检查点抑制剂具有很高的移植物排斥风险，而且PD-1与CTLA-4抑制剂相比，肿瘤缓解率更高，但是发生移植物排斥的风险更高。因此，应用需时要高度谨慎。 

自身免疫性疾病患者

说完了器官移植患者，我们来谈一谈自身免疫性疾病。这类患者免疫治疗的临床应用如何呢？

2017年，《肿瘤学年鉴》（Ann oncol）一项研究对52例合并自身免疫性疾病的黑色素瘤患者应用PD-1抗体的治疗效果分享，结果显示，在这类患者中，观察到了明显的抗肿瘤活性，而且令人欣喜的是，免疫治疗不良反应率无明显升高。但是，2018年发表与JCO的一项研究提示，需要密切观察治疗中自身免疫性疾病的发作。虽然大部分自身免疫性疾病症状发作较轻微，但仍需警惕小部分患者免疫治疗后，原有自身免疫性疾病恶化的情况。该研究提示，开始PD-1/PD-L1用药时合并活动性自身免疫病是疾病发作的高危因素，对于自身免疫性疾病活动期的肿瘤患者是否使用免疫治疗应个体化考虑。 

一般状况较差患者或老年人

肿瘤是个消耗性疾病，肿瘤患者中不乏年老体弱患者，这类人群可以应用免疫治疗吗？

J Clin Oncol一篇研究对PS评分2分患者使用ICI探索研究进行了汇总分析，结果显示，PS=2的患者中，免疫检查点抑制剂治疗安全性及耐受性尚可，但整体生存仍不理想。由于这组人群存在高度异质性，较高的PS可能反映了肿瘤相关并发症和合并症，因此该类人群需要更多前瞻性研究指导。

那么，老年人适不适合免疫治疗呢？既往RCT研究显示，年龄≥75岁患者似乎从免疫检查点抑制剂治疗中获益较少，然而大型真实世界和荟萃分析研究则证实，在年轻人和老年患者中，免疫检查点抑制剂的疗效和毒性风险是一致的。对于PD-L1高表达的高龄患者，免疫治疗同样可显著改善总生存。这提示高龄不应该成为免疫检查点抑制剂的禁忌证，全身功能状态才是更需要考虑的因素。

吸烟患者

吸烟会增加多种类型肿瘤发生的风险。那么吸烟患者免疫治疗效果如何呢？

在CheckMate 057研究亚组分析发现，低烟草暴露与PD-L1 抑制剂治疗NSCLC 的应答减弱有关。研究者认为，对于从不吸烟的患者相对较差的结局可能与低水平的突变异质性有关，低水平突变负荷使得这些患者可能产生较少的新抗原，导致较少炎性肿瘤微环境的发生。然而也有研究发现，重度吸烟者肿瘤突变负荷更高，持续缓解时间延长，提示这类人群可能还需 PD-L1 表达水平以外的标志物预测疗效。

难道重度吸烟患者免疫治疗疗效更好吗？2019年《自然》（Nature）子刊——《自然通讯》一篇文章打破了这一“幻像”，研究显示，烟草提取物能够使肺上皮细胞PD-L1水平显著升高，尤其是肺癌细胞，而高水平的PD-L1能够帮助肿瘤细胞逃脱T细胞的识别，促进肿瘤发生。云雾缭绕不一定是蓬莱，还可能是奈何桥，所以，还是赶紧戒烟吧。

部分参考文献

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