NEJM发表吴一龙教授团队研究 奥希替尼辅助治疗显著延长NSCLC无病生存期
要点提示：
NEJM：奥希替尼用于NSCLC辅助治疗显著延长无病生存期
Lancet Oncol：RAF–MEK抑制剂用于RAF–RAS–MEK突变肿瘤安全有效
CCR：Onvansertib联合地西他滨用于AML患者安全有效
CCR：依维莫司、来曲唑、曲妥珠单抗联合治疗HER-2阳性实体瘤安全有效
新药：DS-8201胃癌适应证获FDA优先审评，预计2021年一季度获批
1 NEJM：奥希替尼用于NSCLC辅助治疗显著延长无病生存期
10月29日，NEJM发布了吴一龙教授团队奥希替尼辅助治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）疗效的双盲试验研究。该研究结果显示，对于EGFR突变阳性IB-IIIA期NSCLC患者，奥希替尼辅助治疗显著延长了无病生存期（DFS）。
论文封面截图
这项III期双盲试验随机将完全切除术后EGFR阳性NSCLC患者，按1：1的比例分配接受奥希替尼（每天一次，80mg）或安慰剂治疗。主要终点是II-IIIA期患者的无病生存期。次要终点包括IB-IIIA期总体患者人群的DFS、总生存（OS）和安全性。
共682例患者入组，其中奥希替尼组339例，安慰剂组343例。在II-IIIA期患者中，奥希替尼组的24个月DFS率为90%（95%CI 84%-93%），而安慰剂组为44%（95%CI 37%-51%）（疾病复发或死亡的总体HR=0.17；99.06%CI 0.11-0.26；P<0.001）。
在总体人群中，奥希替尼组的24个月DFS率为89%（95%CI 85%-92%），安慰剂组为52%（95%CI 46%-58%）（疾病复发或死亡的总体HR=0.20；99.12%CI 0.14-0.30；P<0.001）。
此外，在24个月时，奥希替尼组98%（95%CI 95%-99%）的患者存活且无中枢神经系统疾病，安慰剂组为85%（95%CI 80%-89%）（疾病复发或死亡的总体HR=0.18；95%CI 0.10-0.33）。
患者的OS数据目前还不成熟；试验中共有29名患者死亡（奥希替尼组9例，安慰剂组20例）。
这一结果表明，在EGFR突变阳性的IB-IIIA期NSCLC患者中，奥希替尼相比安慰剂可显著延长DFS。
2 Lancet Oncol：RAF–MEK抑制剂用于RAF–RAS–MEK突变肿瘤安全有效
日前，The Lancet Oncology在线发布一项单中心、开放标签、I期剂量递增研究，证实RAF–MEK抑制剂间歇给药用于RAF–RAS–MEK突变肿瘤安全有效。
论文封面截图
CH5126766又称VS-6766、RO5126766，是一种新型MEK-pan-RAF抑制剂，在许多实体瘤中显示出抗肿瘤活性，由于毒性导致其使用受限。
该研究纳入年龄超过18岁、难治性肿瘤且WHO体力状况评分为0或1的患者。
剂量递增队列纳入RAF–RAS–MEK突变的晚期或转移性实体瘤患者，评估三种间隔口服CH5126766方式的疗效：（1）4.0mg或3.2mg，每周三次；（2）4.0mg，每周两次；（3）毒性指导的中断给药方案，即如果患者出现毒性反应（2级或更严重的腹泻、皮疹或肌酐磷酸激酶升高），则将II期试验的推荐剂量（4.0mg、每周两次）降至给药3周后暂停给药1周。
而剂量扩增队列纳入RAF–RAS–MEK突变的晚期或转移性实体瘤或多发性骨髓瘤患者，评估4.0mg、每周两次CH5126766的抗肿瘤活性。
研究共纳入58名患者，两队列分别为29名患者。中位随访时间为2.3个月。
剂量限制毒性为：1名接受4.0mg、每周3次的患者出现3级双侧视网膜色素上皮脱离；接受3.2mg、每周3次的患者中有2名出现3级皮疹，1名出现3级肌酐磷酸激酶升高。II期试验的推荐剂量确定为4.0mg、每周两次。
最常见的3-4级治疗相关不良事件为皮疹（11例，19%）、肌酸酐磷酸激酶升高（6例，11%）、低蛋白血症（6例，11%）和疲劳（4例，7%）。5名（9%）患者出现了严重的治疗相关不良事件。没有与治疗相关的死亡。在57名患者中，有8人（14%）由于疾病进展死亡。剂量扩增队列中27%患者出现客观缓解。
研究表明，RAF–MEK抑制剂间歇给药在RAF–RAS–MEK突变肿瘤中具有抗肿瘤活性，且患者可耐受。需要进一步评估CH5126766单药治疗或联合治疗方案。
3 CCR：Onvansertib联合地西他滨用于AML患者安全有效
日前，Clinical Cancer Research在线发布一项Ⅰb期临床试验证实，Onvansertib联合地西他滨用于急性髓系白血病（AML）患者安全有效。
论文封面截图
Onvansertib是一种Polo样激酶1（PLK1）抑制剂，该研究评估了Onvansertib剂量递增（12–90mg/m2）联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）（20mg/m2）或地西他滨（20mg/m2）用于复发或难治AML患者安全性和疗效。
研究共纳入40名患者，LDAC组17名，地西他滨组23名。结果显示，地西他滨组中，Onvansertib最大耐受剂量为60mg/m2，21名患者中有5名患者（24%）完全缓解。突变循环肿瘤DNA（ctDNA）减少与临床反应有关。PLK1的靶点TCTP与骨髓细胞减少有关。
研究表明，Onvansertib联合地西他滨耐受性良好且具有抗肿瘤活性。
4 CCR：依维莫司、来曲唑、曲妥珠单抗联合治疗HER2阳性实体瘤安全有效
10月28日，Clinical Cancer Research发布一篇关于依维莫司、来曲唑和曲妥珠单抗在激素受体（HR）及人表皮生长因子受体-2（HER2）阳性的晚期乳腺癌或其他实体瘤患者中的I期研究。该研究显示以上药物联用安全有效，并给出剂量限制毒性（DLTs）和推荐剂量结果。
论文封面截图
这项首项人体剂量递增研究（NCT02152943）招募了32名HR阳性、HER2阳性的难治性晚期癌症患者，其中26名为晚期乳腺癌患者，6名为其他实体瘤患者。他们接受每日递增剂量（3+3设计）的来曲唑、每日同剂量的依维莫司和每21天1次的曲妥珠单抗治疗，以21天为周期，确定DLT和最大耐受量或II试验推荐剂量（RP2D）。
研究中常见的不良事件包括高血糖、贫血、血小板减少和黏膜炎。DLTs包括3级黏膜炎和4级中性粒细胞减少。RP2D为每天给予来曲唑2.5mg和依维莫司10mg，在第1周期第1天给予曲妥珠单抗8mg/kg，随后周期第1天维持量为6mg/kg。在治疗前，游离DNA中便存在HER2基因扩增的情况，与无进展生存期（PFS）和OS短相关（P＜0.05）。
这一结果表明，依维莫司、来曲唑和曲妥珠单抗联合使用具有良好的安全性，并在HR阳性、HER2阳性的晚期癌症患者中出现令人鼓舞的抗癌活性信号。
5 新药：DS-8201胃癌适应证获FDA优先审评，预计2021年一季度获批
2020年10月28日，阿斯利康/第一三共宣布DS-8201治疗HER2阳性胃癌的上市申请获得FDA授予优先审评资格，预计2021年一季度获批。
DS-8201治疗HE2阳性转移性胃癌的总缓解率为51%，相比化疗显著延长OS（12.5个月 vs 8.4个月）和PFS（5.6个月 vs 3.5个月）。
DS-8201治疗胃癌最常见的3级及以上副作用为中性粒细胞减少（51%）、贫血（38%）、白细胞计数下降（21%）等。
DS-8201已经获批治疗HER2阳性乳腺癌，胃癌、肺癌的临床也在积极推进中。此外，还在探索结直肠癌、胆管癌、膀胱癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌等多种实体瘤。
参考文献：
1.Yi-Long Wu,Masahiro Tsuboi,Jie He,et al.Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med 2020.October 29,2020.383:1711-1723.
2.Intermittent schedules of the oral RAF–MEK inhibitor CH5126766/VS-6766 in patients with RAS/RAF-mutant solid tumours and multiple myeloma:a single-centre,open-label,phase 1 dose-escalation and basket dose-expansion study.
3.A Phase Ib Study of Onvansertib,a Novel Oral PLK1 Inhibitor,in Combination Therapy for Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia.
4.Alexej Ballhausen,Jennifer J.Wheler,Daniel D.Karp，et al.Phase I study of everolimus,letrozole,and trastuzumab in patients with hormone receptor-positive metastatic breast cancer or other solid tumors.CCR.October 28,2020.
5.https://mp.weixin.qq.com/s/lAHKUW4uFhQWvfggGYZCMg
