索拉非尼不适用于中高复发风险原发性肾细胞癌的术后辅助治疗

2019年ESMO大会上，SORCE研究首次公布。近日，该研究全文发表于《Journal of clinical Oncology》杂志。SORCE研究证实：在肾切除术后中高复发风险患者的辅助治疗中，索拉非尼治疗组与安慰剂组的DFS和OS无显著差异，故不能作为肾细胞癌（RCC）的辅助治疗。

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2018年，RCC在全球新增确诊超过40万例，死亡175,098例。三分之二的RCC患者肿瘤发生在局部，可仅通过手术治疗。但经评分系统（如Leibovich）评估为中高风险的人群在术后依然有较高的复发率和死亡率，其5年内复发率为30%-40%，生存率为74.8%。一旦患者发生转移，5年生存率将骤降至16%。

 

目前，通过有效治疗降低局部RCC患者的复发或死亡风险仍是一个未被满足的临床需求。此前已经有研究探索过包括细胞因子、放射治疗和激素治疗在内的辅助治疗策略，但并未取得成功。而口服靶向血管内皮生长因子（VEGF）受体的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）对治疗转移性RCC有效，这类药物包括舒尼替尼（Sunitinib）、帕唑帕尼（Pazopanib）和索拉非尼（Sorafenib）。到目前为止，已有四项TKIs辅助治疗RCC的随机对照试验报道，其中S-TRAC研究观察到接受舒尼替尼治疗1年患者的无病生存期（DFS）略有提高。但这些结果并未获得广泛实践。

 

SORCE是一项国际性、双盲、三臂的随机Ⅲ期临床试验，旨在评估手术切除后中高复发风险的原发性RCC患者接受索拉非尼辅助治疗的疗效和安全性。

 

研究方法

 

SORCE研究纳入经病理学明确诊断为透明细胞或非透明细胞RCC患者：肿瘤已完全切除、复发风险按照Leibovich风险模型评分为中度（3-5）或高度（6-11），年龄≥18周，WHO体力状况为0或1。患者于肾切除术后13周内入组，按2:3:3随机分配到三组，A组患者接受安慰剂治疗3年，B组患者接受索拉非尼治疗一年后接受安慰剂2年，C组患者接受索拉非尼治疗3年。索拉非尼初始剂量为400mg口服，每日两次，后因药物毒性调整为400mg口服，每日一次。分层因素为国籍和Leibovich风险模型评分。主要终点为研究者评估的DFS，次要结果为总生存（OS）、无转移生存期（MFS）、RCC特异性生存时间及安全性。

 

研究结果

 

01

患者基线特征

 

2007年7月至2013年4月，研究共纳入1711名参与者（A、B和C组分别为430、642和639人）。分析时的中位随访时间为6.5年。患者中位年龄为58，71%为男性，84%为透明细胞癌，53%为中复发风险，47%为高复发风险。A、B、C组中分别有5、17、26名患者没有接受任何药物或安慰剂治疗，这些参与者被纳入ITT分析中进行主要疗效分析，但被排除在安全性分析人群外。

 

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图1 患者基线特征

 

02

DFS分析结果

 

观察发现，索拉非尼3年组的患者（n=245）和安慰剂组（n=167）的DFS没有差异（HR=1.01,95% CI:0.82-1.23,P=5.946）。观察到了非比例风险 （p=0.042）。索拉非尼3年组患者的10年内限制平均生存时间（RMST）评估为6.81年，安慰剂组为6.82年（相差0.01年，P=0.998）。同时，索拉非尼1年组患者和安慰剂组的DFS也没有差异（HR, 0.94，95%CI：0.77-1.14，P=0.509，B组245例，C组167例）。同样也为显著非比例风险 （p=0.01）。索拉非尼1年组患者的10年RMST约为6.98年，安慰剂组为6.79年（相差0.19年，P=0 .422）。三组的中位DFS值均未到达。安慰剂组10年DFS率为54%，索拉非尼3年组为53%，索拉非尼1年组为55%。

 

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图2 DFS分析结果

 

03

OS分析结果

 

截止到分析时，已有371名患者死亡。没有观察到OS持续时间的差异（索拉非尼3年组与安慰剂组：HR=1.06，95%CI：0.82-1.38，P=0.638；索拉非尼1年组与安慰剂组：HR=0.92，95%CI：0.71-1.20，P=0.541）。观察到比例风险，故没有报告RMST。安慰剂组10年OS率为69%，索拉非尼3年组为70%，1年组为69%。

 

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图3 OS分析结果

 

04

不良反应与安全性

 

1711名患者中共有1663名（97%）接受了治疗，并纳入安全性分析（安慰剂组425名，索拉非尼1年组625名，3年组613名）。几乎所有患者都至少发生过1次不良事件（99%）。

 

366名（58.6%）接受1年索拉非尼治疗的患者，392名（63.9%）接受3年索拉非尼治疗的患者和124名（29.2%）接受安慰剂治疗的患者（29.2%）出现至少1次三级以上的不良事件。安慰剂组中19.1%的患者发生至少一次严重不良事件（SAE），索拉非尼1年组中这一比例为21.6%，索拉非尼3年组中为24%.最明显的毒副作用是手足皮肤反应和高血压。

 

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图4 本研究报告的不良事件

 

讨论与结论

 

该研究结果显示，在索拉非尼3年治疗组中，没有观察到DFS或OS的获益，但受试者出现了一系列治疗相关的毒性反应，尽管根据药物不良反应对剂量进行了调整，仍然有超过一半的受试者在12个月时停止治疗，使用索拉非尼治疗的受试者中有24%出现了3级手足皮肤反应。该结果表明，索拉非尼不适用于中高复发风险肾细胞癌的术后辅助治疗。目前，主动监测仍然是这类患者的标准治疗，同时也是正在进行的国际性RCC辅助药物试验（RAMPART）的合理管理方法。

 

参考文献：

Adjuvant Sorafenib for Renal Cell Carcinoma at Intermediate or High Risk of Relapse: Results From the SORCE Randomized Phase III Intergroup Trial. Journal of Clinical Oncology, JCO.20.01800.doi:10.1200/jco.20.01800