CD20＋B细胞淋巴瘤治疗中利妥昔单抗相关间质性肺炎的风险因素及治疗

CD20＋B细胞淋巴瘤治疗中利妥昔单抗相关间质性肺炎的风险因素及治疗

徐海燕¹，陈　彬¹，张　玲¹，陈中磊¹，王强力¹，张凤春^{1, 2}

The risk factors and treatment of rituximab-related interstitial pneu-monia in CD20^＋B cell lymphoma

XU Haiyan¹, CHEN Bin¹, ZHANG Ling¹, CHEN Zhonglei¹, WANG Qiangli¹, ZHANG Fengchun^{1, 2}

作者单位

1. 上海交通大学医学院附属苏州九龙医院肿瘤科血液科，江苏苏州　215021；2. 上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤学科，上海　200025

AUTHORS FROM

1. Department of Oncology and Hematology, Suzhou Kowloon Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Suzhou 215021, Jiangsu Province, China; 2. Department of Oncology, Shanghai Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China

[摘要]　

目的：探讨利妥昔单抗（rituximab）在CD20^＋B细胞淋巴瘤（B cell lymphoma，BCL）治疗中其相关间质性肺炎发生的可能风险因素和治疗方法。

方法：回顾性分析6例CD20^＋BCL利妥昔单抗相关间质性肺炎与临床和免疫表型特征、细胞起源的相关性及有效治疗方法。

结果：在临床特征上，6例患者间质性肺炎诊断前1周内均伴粒细胞缺乏或减少，CD20^＋BCL初发时乳酸脱氢酶（lactic dehydro-genase，LDH）值均明显增高，为正常值的1.5～10倍以上，其中2例＞2 000 U/L者，间质性肺炎最为严重。在免疫表型特征上，6例间质性肺炎患者均呈双表达（Bcl-2^＋Bcl-6^＋c-Myc^＋、Bcl-2^＋c-Myc^＋或Bcl-6^＋c-Myc^＋）；6例患者中5例为非生发中心型，1例为生发中心型。所有患者的Ki-67均高达80%～90%。经以甲基强的松龙为主的治疗5～9 d，6例间质性肺炎患者全部治愈。

结论：具有双表达、非生发中心和Ki-67增高等免疫特征和粒细胞缺乏、LDH增高等因素可能与利妥昔单抗相关间质性肺炎的风险因素有关，以甲基强的松龙为主的治疗可能是有效治疗方法。

[关键词]淋巴瘤，B细胞；肺疾病，间质性；利妥昔单抗；危险因素

[ABSTRACT]

Objective: To investigate the risk factors and treatment for rituximab-related interstitial pneumonia in patients with CD20+B cell lymphoma（BCL）.

Methods: To retrospectively analyze the clinical date of 6 CD20+BCL patients with rituximab-related interstitial pneumonia. The correlation between risk factors of rituximab-related interstitial pneumonia with their clinical and pathological characteristics, lymphoma cell origination and therapeutic regimes.

Results: In terms of clinical features, all 6 patients suffered granulocytopenia or agranulocytosis within 1 week before the diagnosis of interstitial pneumonia. Striking increases in the lactic dehydrogenmase（LDH） level ranging from 1.5 to 10 times of baseline at the beginning of CD20+ BCL diagnosis were observed, especially in the two most serious case whose LDH were over 2 000 U/L. For immunopathological features, 6 interstitial pneumonia patients were double expressed（Bcl-2+BCL-6+c-Myc+, Bcl-2+c-Myc+ or Bcl-6+c-Myc+）. 6 Interstitial pneumonia patients were non-germinal-center B cell like lymphoma（non-GCB）, while the rest one was germinal-center B cell like lymphoma（GCB）. Ki-67 were up to 80%-90% in all the patients. The patients were treated with methylprednisolone-based therapy for 5-9 d,all patinets of interstitial pneumonia were cured.

Conclusion: The CD20+BCL patients with double expression, non-GCB, high Ki-67, granulo-cytopenia, and high serum LDH level were more reliable to have rituximab-related interstitial pneumonia. Systemic methylpre-dnisolone-based therapy is an effective therapeutic regimen.

[Key words]Lymphoma, B cell; Lung diseases, interstitial; Rituximab; Risk factors

B细胞淋巴瘤（B cell lymphoma，BCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin’s lymphoma，NHL）最主要的组成部分，约为80.6%；其中以弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT）、小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocyte lymphoma，CLL/SLL）和套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）等5种BCL最为常见，且大部分为CD20阳性表达的BCL（CD20^＋BCL）。自1997年利妥昔单抗（rituximab）问世以来，CD20^＋BCL的疗效取得了新进展，其中利妥昔单抗联合CHOP方案[环磷酰胺（cyclophosphamide）＋多柔比星（doxorubicin）＋长春新碱（oncovin/vincristin）＋强的松（prednisone）]（R-CHOP方案）使CD20^＋DLBCL的完全缓解率高达61%～76%^[1]，成为一线标准治疗方案。当前，利妥昔单抗已被列入医保药物目录，因此其应用于BCL的治疗更加广泛，患者获益率明显增加。然而，随之也带来新的问题，与其应用相关的间质性肺炎（interstitial pneumonia）的报道也逐步增多^[2-3]。目前国内外文献报道，应用利妥昔单抗导致间质性肺炎的发生率为3.7%～16.7%^[4-5]，并越来越引起临床医师的重视，严重者可导致死亡。目前，对于导致利妥昔单抗相关间质性肺炎的风险因素尚不清楚，利妥昔单抗相关间质性肺炎如何有效治疗均需进一步探索。因此，本文将就本院近年来收治的6例经利妥昔单抗治疗相关间质性肺炎CD20^＋BCL患者的资料，通过分析该类患者的临床特征和免疫表型，以及细胞起源等因素的相关性及其治疗进行初步探讨。

1 资料与方法

1.1

患者资料

共纳入2017年1月—2019年12月上海交通大学医学院附属苏州九龙医院肿瘤血液科收治的6例CD20^＋BCL利妥昔单抗相关间质性肺炎患者（5例采用R-CHOP方案治疗，1例采用R-CDOP方案治疗），其中初治5例，复治1例（本次治疗前未曾使用R-CHOP方案治疗）。收集患者的临床资料包括：（1）年龄、性别、基础疾病、疾病分期、化疗前外周血乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）及间质性肺炎发生时中性粒细胞计数、间质性肺炎发病于R-CHOP治疗第几周期等，所有患者的诊断均符合2016版WHO淋巴组织肿瘤分类标准（2）淋巴瘤细胞免疫表型：双表达淋巴瘤（double-expressor lymphoma，DEL）标志物（如Bcl-2、Bcl-6和c-Myc等）；BCL起源：生发中心型（germinal central B-cell-like，GCB）及非生发中心型（non-germinal center B-cell-like，Non-GCB）标志物（如CD5、CD10、Bcl-6和MUM-1等）。

1.2

化疗方法

采用R-CHOP方案：利妥昔单抗375 mg/m²，第1天；环磷酰胺750 mg/m²，第2天；长春新碱1.4 mg/m²（最大剂量2 mg/m²），第2天；表柔比星70 mg/m²，第2天；泼尼松60 mg/m²，第2～6天。R-CDOP方案：脂质体多柔比星（替代表柔比星）40 mg/m²，第2天，其他同R-CHOP方案。

1.3

间质性肺炎的诊断

间质性肺炎的患者均通过胸部CT确诊，胸部CT示两肺磨玻璃影和（或）网格状、蜂窝状、斑片状影等，同时结合临床表现（发热、咳嗽和气促等）即可诊断间质性肺炎^[6]。

1.4

间质性肺炎的治疗

给予2次/d甲基强的松龙40～120 mg静脉滴注；不能排除合并感染时，联合抗感染及人免疫球蛋白等综合治疗；粒细胞减少或缺乏时给予重组人粒细胞集落刺激因子及无菌层流床；加强支持治疗，吸氧和必要时采用呼吸机辅助呼吸；根据病情轻重调整药物剂量和种类。

2 结果

2.1

利妥昔单抗相关间质性肺炎的临床特征

本研究中共收集获得6例利妥昔单抗相关间质性肺炎患者的临床资料（表1），其中男性4例，女性2例；年龄45～76，45岁者1例，＞60岁者5例；5例为DLBCL，1例为BCL；Ⅳ期4例，Ⅲ期2例；5例采用R-CHOP方案治疗，1例采用R-CDOP方案治疗；6例间质性肺炎在R-CHOP治疗第1～4个周期时发生，其中第1个周期和第2周期时各1例，第2个周期和第4个周期各2例；发热和气促是其最主要表现，发热除1例37.4 ℃外，其余5例均为39 ℃及以上，胸闷伴气促是其最严重的症状，1例轻度，2例中度，3例重度，气促轻重与间质性肺炎病情轻重相关；细菌学、真菌学及呼吸道病毒抗体检查亦均为阴性。6例患者间质性肺炎诊断前1周内均伴粒细胞减少或缺乏，其中5例为粒细胞缺乏（0.1～ 0.5×10⁹/L），诊断时均恢复正常；1例（病例5）为粒细胞减少（1.1×10⁹/L），该患者76，其基础肺功能差，纤维化明显。6例患者在CD20^＋BCL初诊时LDH均明显高于参考值（LDH参考值为60～243 U/L），最低者是参考值上限的1.5倍；其中2例患者LDH值＞2 000 U/L，该2例患者的间质性肺炎均为重度。间质性肺炎治疗方案：重症患者给予甲基强的松龙联合重组人粒细胞集落刺激因子、抗生素、抗病毒药物及人免疫球蛋白治疗；轻症患者适当调整用药剂量和用药种类。经以甲基强的松龙为主的治疗后，5例患者的症状很快改善，气急和发热明显好转；病例5由于年龄较高，在药物治疗基础上同时给予无创呼吸机辅助呼吸；所有患者均于1周左右行CT复查，显示肺部炎性反应明显改善，治疗效果满意，无1例死亡。

2.2

伴利妥昔单抗相关间质性肺炎患者淋巴瘤免疫表型特征

6例利妥昔单抗相关间质性肺炎患者淋巴瘤免疫表型特征见表2。其中3例为Bcl-2、Bcl-6和c-Myc阳性表达（Bcl-2^＋BCL-6^＋c-Myc^＋）， 1例为仅有Bcl-2和c-Myc阳性表达（Bcl-2^＋c-Myc^＋），2例为仅有Bcl-6和c-Myc阳性表达（Bcl-6^＋c-Myc^＋）。BCL来源：起源于Non-GCB型的5例，其中3例为CD5^－CD10^－Bcl-6^＋MUM-1^＋，1例为CD5^－CD10^－，1例为CD10^－CD6^－MUM-1^－；起源于GCB型的1例（CD10^＋CD6^＋MUM-1^＋）。6例CD20^＋BCL患者中Ki-67的阳性表达率均显著增高，其中3例Ki-67的阳性率为80%，3例Ki-67的阳性率为90%；这一结果提示，利妥昔单抗治疗过程中，DEL、Non-GCP和Ki-67明显升高的高恶度BCL患者易发生利妥昔单抗相关间质性肺炎。

2.3

利妥昔单抗相关间质性肺炎治疗前后CT影像学改变比较

本研究中6例间质性肺炎患者CT影像学具有典型的间质性肺炎特征，病例1和病例4患者两下肺间质均呈明显渗出改变；分别经7 d和5 d治疗后，CT影像学明显好转，症状消失。病例3和病例6其双肺均呈典型的磨玻璃改变，分别经6 d和9 d治疗后，CT影像学明显吸收，症状消失；病例2和病例5间质性肺炎最为严重，影像学达到“白肺”，经积极治疗，分别于第7天和第9天CT影像学取得了明显改善，并且症状基本消失。上述结果显示，CT影像学是诊断间质性肺炎和评价疗效最确切检查方法，同时也提示虽然病情轻重不同，但经积极治疗一般可在5～9 d基本治愈（图1）。

2.4

利妥昔单抗相关间质性肺炎治愈后利妥昔单抗的后续应用

临床症状结合CT影像学结果均显示，经甲基强的松龙为主方案（40～120 mg 2次/d静脉滴注）联合抗感染、重组人粒细胞集落刺激因子及无菌层流床、吸氧和必要时给予人免疫球蛋白等综合治疗，病例1～4和病例6患者呼吸困难很快改善至治愈；病例5患者因年龄大、就诊晚、症状重、肺部伴基础疾病等因素，在上述治疗同时使用无创呼吸机辅助呼吸，2 d后病情明显改善停用辅助呼吸。6例间质性肺炎患者均较快恢复，无1例死亡，提示甲基强的松龙为主的综合治疗方案可能是有效的治疗方法。选取间质性肺炎相对较轻的病例1、病例3和病例4患者，在间质性肺炎好转后，停用利妥昔单抗1～2个周期，再次应用R-CHOP方案或来那度胺治疗，反应良好，患者未再次发生间质性肺炎。

3 讨论

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，可特异性与BCL和B细胞表面抗原CD20结合，经过多年的临床论证其安全性及耐受性良好，自1997年首先在美国被批准应用于临床，于2000年在中国批准上市用于CD20^＋BCL的治疗。多个国内外大型临床试验均证实，利妥昔单抗联合CHOP方案的疗效较单纯化疗显著提高^[7-8]。然而，利妥昔单抗相关间质性肺炎为其严重的不良反应。既往有报道显示，利妥昔单抗相关间质性肺炎的发生率仅为＜0.03%，但是近年来国内外关于NHL患者应用利妥昔单抗联合或不联合化疗药物治疗后发生间质性肺炎的报道逐渐增加，并越来越受到重视。PARK等^[9]回顾性分析了613例接受利妥昔单抗联合化疗治疗BCL患者的临床资料，38例（6.2%）发生了利妥昔单抗相关间质性肺炎，占肺内弥漫渗出的39.17%（38/97）。王倩等^[10]报道利妥昔单抗相关间质性肺炎发生率为14.8%，远高于单纯CHOP方案组的2.4%。

目前，有关利妥昔单抗介导的间质性肺炎的发病机制尚不明确。结合国内外的研究报道推测有以下几种可能^[7]：（1）利妥昔单抗治疗后2～6个月内外周血中B淋巴细胞的水平仍远低于治疗前的水平，一般情况下需要1年时间才可恢复，导致IgG和IgM水平的下降，引发机会性感染，而导致间质性肺炎发生；（2）利妥昔单抗杀伤B细胞同时补体活化，诱导单核细胞或巨噬细胞释放白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）、IL-6及肿瘤坏死因子&α;（tumor necrosis factor &α;，TNF&α;）等细胞因子，进而导致肺毛细血管内皮和肺泡上皮损伤引发；（3）与嵌合型CD20抗体的免疫原性相关的Ⅲ型超敏反应相关，导致正常肺组织被攻击；（4）利妥昔单抗联合化疗药物，化疗药物的肺毒性加强了利妥昔单抗诱导肺损害；（5）本文结果提示粒细胞缺乏可能是间质性肺炎的另一机制。

利妥昔单抗相关间质性肺炎相关风险因素分析，利妥昔单抗相关间质性肺炎对于CD20^＋BCL治疗效果、生存期和生活质量都有较大的影响，同时也明显提高医疗成本，影响家庭和社会。梳理和分析利妥昔单抗相关间质性肺炎相关危险因素，对其预防和减少发生是非常必要的。国内报道吸烟可导致慢性的支气管、肺黏膜损伤和炎性反应，使呼吸系统防卫能力下降，在药物使用后发生严重肺损伤的可能性更大。王倩等^[10]发现，男性吸烟、有B症状者发生间质性肺炎的危险性增加，同时提出间质性肺炎的发生与临床分期、有无基础疾病、LDH和&β;2微球蛋白水平均无显著相关性。蒙延娜等^[3]研究发现,年龄、疾病分期、淋巴瘤国际预后指数（International Prognostic Index，IPI）评分、LDH与间质性肺炎的发生相关，性别、糖尿病、高血压和慢性支气管炎等基础疾病并不是发生间质性肺炎的高危因素。尽管利妥昔单抗治疗过程中肺内感染是常见的，但是在利妥昔单抗治疗4个周期左右发生肺内炎症要特别注意利妥昔单抗相关间质性肺炎^[11]。

有关利妥昔单抗相关间质性肺炎风险因素的报道，各家不完全相同。本研究结果提示其可能的危险因素包括：（1）Bcl-2、Bcl-6和c-Myc^＋等免疫表型DEL、淋巴瘤细胞来源Non-GCB及Ki-67明显增高等高恶度生物特性可能与利妥昔单抗相关间质性肺炎风险因素相关，但相关研究国内外报道较少（2）粒细胞缺乏和LDH值增高等临床特征可能与间质性肺炎风险因素相关；究其原因可能与粒细胞缺乏可导致细菌、霉菌、病毒、支原体衣原体和肺孢虫病感染等相关（3）重组人粒细胞集落刺激因子应用可能与利妥昔单抗相关间质性肺炎风险因素有关。

利妥昔单抗相关间质性肺炎预防、诊断、治疗及CD20^＋B细胞淋巴瘤后续治疗，在R-CHOP方案治疗过程中，尤其是DEL和BCL来源Non-GCP以及Ki-67和LDH值明显增高等高级别的BCL，在第3～4个周期的治疗窗口期，特别是伴有粒细胞缺乏及使用重组人粒细胞集落刺激因子时，要注意观察发生利妥昔单抗相关间质性肺炎，早期预防、早期诊断和早期治疗。预防和及时治疗粒细胞缺乏、防止感染可能是利妥昔单抗相关间质性肺炎重要的预防措施。出现肺部症状要及时检查，CT影像学改变是利妥昔单抗相关间质性肺炎最重要的诊断依据。注意与其他渗出性疾病，特别是肺孢虫病鉴别，其发病率为3.4%（21/613），占肺内弥漫渗出的21.6%（21/97）^[9]。根据患者个体疾病不同，采用糖皮质激素等相应的综合治疗是有效的治疗方法，经积极治疗一般可在5～9 d基本治愈。部分病例间质性肺炎好转后，停用利妥昔单抗1～2个化疗周期后，在控制风险因素的基础上可再次应用利妥昔单抗。

本研究结果初步显示，CD20^＋BCL利妥昔单抗相关间质性肺炎风险因素与淋巴瘤细胞DEL、Non-GCP、LDH和Ki-67等高恶度生物学特征因素有关，粒细胞缺乏和重组人粒细胞集落刺激因子也可能与风险因素有关，结合风险因素早期预防、诊断和治疗利妥昔单抗相关间质性肺炎，其预后是良好的。利妥昔单抗相关间质性肺炎治愈后可以尝试再次继续应用利妥昔单抗治疗CD20^＋BCL，以更好地提高疗效，延长生存期。本文由于病例有限，其结果有待进一步通过大样本予以证实。

更多《肿瘤》杂志文章，请访问以下网址:

https://navi.cnki.net/knavi/JournalDetail?pcode=CJFD&pykm=ZZLL

参考文献

[1]COIFFIER B, LEPAGE E, BRIERE J, et al. CHOP chemotherapy plus fituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma[J]. N Engl J Med, 2002, 346（4）:235-242.

[2]HADJINICOLAOU AV, NISAR MK, PARFREY H, et al. Non-infectious pulmonary toxicity of rituximab: A systematic review[J]. Rheumatology, 2012, 51（4）:653-662.

[3]蒙延娜, 王　硕, 施　晴, 等. RCHOP和RCDOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤后间质性肺炎发生率的研究[J].中华血液学杂志, 2019, 40（12）:1015-1020.

[4]HORWITZ SM, ZELENETZ AD, GORDON LI, et al. NCCN Guidelines Insights: Non- Hodgkin’s Lymphomas, Version 3.2016[J]. J Natl Compr Netw, 2016, 14（9）:1067.

[5]AL-HAMADANI M, HABERMANN TM, CERHAN JR, et al. Non-Hodgkin lymphoma subtype distribution, geodemographic patterns, and survival in the US: A longitudinal analysis of the National Cancer Data Base from 1998 to 2011[J]. Am J Hematol, 2015, 90（9）:790-795.

[6]LIM KH, YOON HI, KANG YA, et al. Severe pulmonary adverse effects in lymphoma patients treated with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone（CHOP） regimen plus rituximab[J]. Korean J Intern Med, 2010, 25（1）:86-92.

[7]赵佳丽, 彭玉娜, 谭　获. B细胞非霍奇金淋巴瘤治疗相关间质性肺炎发生的多因素分析[J]. 实用癌症杂志, 2018, 33（11）:1896-1899.

[8]MOUNIER N, HEUTTE N, THIEBLEMONT C, et al. Ten-year relative survival and causes of death in elderly patients treated with R-CHOP or CHOP in the GELA LNH-985 trial[J]. Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2012, 12（3）:151-154.

[9]PARK SY, KIM MY, CHOI WJ, et al. Pneumocystis pneumonia versus rituximab-induced interstitial disease in lymphoma patients receiving rituximab-containing chemotherapy[J]. Med Mycol, 2017, 55（4）:349-357.

[10]王　倩, 朱玉芬, 贾荣飞, 等. B细胞非霍奇金淋巴瘤患者应用R-CHOP方案化疗后发生间质性肺炎的危险因素和临床特征[J]. 中国癌症杂志, 2014, 24（12）:936- 943.

[11]SUN Y, SHAO C, XU K, et al. Progressive dyspnea and diffuse ground-glass opacities after treatment for lymphoma with rituximab-containing chemotherapy: A case report[J]. Thorac Cancer, 2020, 11（7）:2040-2043.