高强教授 论肝癌新辅助治疗的优选方案

肝癌治疗理念已从单纯外科学治疗走向肿瘤学多学科团队协作的精准治疗。为追踪肝癌诊疗进展，遗传前沿诊疗内容，《肿瘤瞭望》特开辟“博闻强记聊愈肝”专栏，并以“同步肝癌进展，瞭望国际前沿”为主题，向同道及患者介绍肝癌领域最新研究。

近年来，新辅助治疗在肝癌治疗中的效果越来越明显，其可将不可切除的肝癌先降期后进行转化切除，最大程度地改善患者预后。但新辅助治疗方案应如何进行选择？在此，我们邀请到复旦大学附属中山医院高强教授对仑伐替尼在肝癌治疗中的4项最新研究进行了解读，从中寻找相关证据。

1、KEYNOTE-524研究结果肯定了新辅助治疗在肝癌转化切除中的治疗意义

KEYNOTE-524研究是仑伐替尼联（Lenvatinib,LEN）合帕博利珠单抗（pembrolizumab,PEMBRO）用于晚期肝癌一线治疗的Ⅰb期临床试验，俗称“可乐组合”。LEN是血管内皮生长因子受体1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、血小板源性生长因子受体&α;、RET和KIT的多激酶抑制剂，已获批用于不可切除肝细胞癌（u-HCC）的一线治疗。PEMBRO已获批用于索拉非尼治疗后耐药的HCC患者的二线治疗。

本研究旨在评价LEN 联合PEMBRO用于104例晚期肝癌患者一线治疗的安全性和有效性。这是一项正在进行的Ⅰb期多中心开放标签研究。该研究包括两个阶段：剂量限制毒性（DLT）阶段和扩展阶段。患者每天接受LEN 12mg（体重≥60 kg）或8mg（体重＜60 kg），PEMBRO 200 mg静脉注射，每3周一次。研究主要终点为孤立审查委员会（IRC）根据mRECIST 和RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR）；次要终点为研究者根据mRECIST评估的ORR和DOR，以及无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）、疾病复发时间（TTR）和总生存期（OS）。

该研究结果于2020年09月10日在J Clin Oncol发表。研究结果显示，孤立影像评估的ORR分别为46%（mRECIST标准）和36%（RECIST v1.1标准）。而且药物起效快，中位缓解时间为1.9个月和2.8个月。从靶病灶直径变化的瀑布图上来看，绝大部分患者在治疗初期都出现了肿瘤负荷下降。孤立影像基于RECSIT v1.1标准评估的肿瘤负荷变化，有83%的患者出现了靶病灶不同程度的缩小。中位缓解时间（DOR）分别为8.6个月和12.6个月。对应两种评估标准的中位PFS分别为9.3个月和8.6个月。中位OS则长达22个月。但3级以上的不良反应发生率67%。

整体而言，“可乐组合”在抗肿瘤活性较此前报道的抗PD-L1+抗血管内皮生长因子（VEGF）组合更高，不良反应发生率稍高。高达83%的患者接受可乐组合治疗后肿瘤负荷下降，而只有17%的患者肿瘤继续生长。这个方案可能是目前不可切除肝癌的最佳转化治疗方案，因为既可以让大多数患者肿瘤缩小，又可以保证尽可能少的患者肿瘤继续生长。但对于转化后可切除的肝癌，仍需进一步进行分层及开展多中心大样本的RCT研究，以客观评价其治疗效果。

总之，LEN+PEMBRO具有良好的抗肿瘤活性，并且具有可耐受的安全性。2020 CSCO原发性肝癌诊疗指南中，将“可乐”组合作为晚期肝癌一线治疗的Ⅲ级专家推荐（2B类证据）。目前正在评估LEN+PEMBRO与单药LEN作为不可切除肝细胞癌一线治疗的Ⅲ期临床试验（NCT03713593）已经完成了患者入组，正在观察随访中。

2、仑伐替尼在不可切除Child-Pugh A和B级肝细胞癌患者中显示出更高的疗效和耐受性

仑伐替尼已成为u-HCC患者的一线治疗药物。但在大规模临床实践中尚未明确与LEN应答和结局相关的因素，并且尚未对LEN在Child-Pugh A级和B级的u-HCC患者的安全性和有效性进行研究。这项研究的目的是评估临床因素Child-Pugh-A和Child-Pugh-B对u-HCC患者中的安全性、有效性和预后影响。

本研究根据日本多个中心接受LEN治疗的u-HCC患者的治疗结果进行real world回顾性分析。使用mRECIST标准评估放射学ORR。研究共入组127例（70.2%）Child-Pugh-A级患者和54例（29.8%）Child-Pugh-B级患者。巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期分别为B期（83例，45.9%）和C期（98例，54.1%）。

Child-Pugh-B级患者与LEN相关的所有不良反应发生频率均显著高于Child-Pugh-A级患者，常见不良反应包括腹泻（P=0.037）、食欲下降（P=0.022）、呕吐（P=0.008）和胆红素升高（P=0.015）。Child-Pugh-A的相对剂量强度（RDI）（0.71）显著高于Child-Pugh-B级患者（0.51，P＜0.001）；此外，Child-Pugh-A级患者的ORR为36.2%，显著高于Child-Pugh-B级患者（16.7%，P=0.0085）。

在单因素和多因素回归分析中，体力活动状态评分（P=0.042）、Child-Pugh等级（P=0.013）、异常凝血酶原（P=0.039），RDI（P=0.0017）和疲劳（P=0.008）被确定为与LEN治疗应答相关的因素。Child-Pugh-A（61.4%）和Child-Pugh-B患者（30.5%）的12个月OS率显著不同（P=0.005）。Child-Pugh分级（P=0.044）、肝占位体积≥50%（P=0.034）、BCLC分期（P=0.040）、甲胎蛋白（P=0.007）、RDI（P=0.039）、手足综合征（P=0.008）和食欲下降（P=0.033）与LEN治疗后的总生存时间相关。

在真实世界中，肝功能良好的患者LEN治疗获益更大。这项研究中确定的多种临床病理因素可能有助于评估LEN临床治疗应答反应和预测生存期。

3、仑伐替尼在日本全国范围内的多中心、真实世界的临床研究显示其高应答率和耐受性

根据Ⅲ期临床试验REFLECT的结果，LEN最近被批准为晚期HCC患者的一线系统治疗。但是该试验招募患者中并未包括有全身化疗史、既往服用索拉非尼和瑞戈非尼、胆管侵犯和门静脉主干侵犯的患者。

日本学者在2020年ASCO会议公布了一项日本全国范围内的多中心、真实世界临床研究结果，重点探讨了仑伐替尼用于REFLECT研究纳入标准之外的HCC患者的疗效和安全性。研究共纳入2018年4月至2019年7月期间在日本21个地区接受仑伐替尼治疗的202例HCC患者。所有患者按照mRECIST标准，每8周动态CT或MRI评估肿瘤情况。根据符合和不符合REFLECT纳入标准对患者进行分层分析。

该研究目前共纳入202例患者。超过60%（128/202）不符合REFLECT纳入标准。包括：69例既往接受TKI治疗、37例Child-Pugh-B、6例门静脉大血管侵犯、13例肿瘤占位≥50%、22例血小板较低（＜75×10⁹/L）的患者。中位观察时间为4.1个月，22例未达到中位总生存期。接受TKI治疗的患者中，45例接受仑伐替尼治疗作为二线治疗，24例接受仑伐替尼作为三线治疗（在索拉非尼和瑞戈非尼治疗后）。

未经TKI治疗患者的ORR及疾病控制率（DCR）分别为37%和84%，既往TKI治疗患者的ORR及DCR分别为27%和76%。低血小板（n=22）患者的ORR和DCR分别为18%和63%。与未经TKI治疗患者相比，既往TKI治疗患者的OS相似，但基线白蛋白水平和ALBI评分更低（P值分别为0.001和0.005）。Child-Pugh-B级患者（n=36）的OS明显短于Child-Pugh-A（P=0.01）患者，且由于AEs和AST升高，Child-Pugh-B患者的停药率显著升高。有或无低血小板患者的OS、治疗时间及停药情况无显著差异。

在该项研究中，11例（10.5%）患者达到完全缓解（CR），42例（40.0%）患者达到部分缓解（PR）；38例（36.2%）疾病稳定（SD），8例（7.6%）出现疾病进展（PD）。总体ORR为50.5%。符合和不符合REFLECT纳入标准的患者之间的ORR（P=0.1853）相似。此外，无进展生存期分别为10.3个月和9.8个月（HR=1.087，95%CI：0.593～1.686，P=0.7831）。患者之间的安全性特征也相似。

基于上述结果，研究者认为LEN在REFLECT研究纳入标准之外的晚期HCC患者中仍显示出高应答率和耐受性。在仑伐替尼的治疗缓解率方面，TKI经治患者与未经TKI治疗患者相似。Child-Pugh-B患者接受仑伐替尼治疗的中位OS为6.1个月。无论是否存在血小板降低（临界值为＜75×10⁹/L），接受仑伐替尼治疗的患者OS及治疗持续时间均无显著差异。

4、循环中FGF19和ANG-2水平的早期变化评估仑伐替尼对肝细胞癌治疗的应答反应

仑伐替尼已成为u-HCC患者的一线治疗药物。但是，目前尚无肝细胞癌对仑伐替尼治疗的反应性的生物标记物。来自日本Makoto Chuma的这项研究目的是筛选对仑伐替尼治疗有反应的临床重要生物标志物，研究者发现FGF19和Ang-2水平的早期变化可能有助于预测接受LEN治疗的HCC患者的临床反应和无进展生存期（PFS）。

仑伐替尼是血管内皮生长因子受体1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、血小板源性生长因子受体&α;、RET和KIT的多激酶抑制剂。成纤维细胞生长因子（FGF19）是FGFR4的配体。Angiopoietin-2（Ang-2）是通过TEK酪氨酸激酶（Tie2）内皮受体发挥作用的血管生成调节剂。研究者从仑伐替尼的药理作用机制筛出4个与血管生成相关的生物标志物。

本研究对74名Child-Pugh A级HCC患者中的基线和服用仑伐替尼后收集的血液样本分析了循环血管生成因子（CAF）的水平，使用酶联免疫吸附测定法测量血清VEGF，成纤维细胞生长因子19（FGF19），FGF23和血管生成素2（Ang-2）。

结果显示，与未应答者相比，在仑伐替尼应答者中FGF19水平显著增加，而在Ang-2下降（应答者与非应答者在4周/基线时FGF19水平的比率为2.09∶1.32，P=0.0004；在4周/基线时Ang-2水平的比率为0.584∶0.810，P=0.0002）。与基线相比，第4周时FGF23和VEGF水平的变化在应答者和非应答者中没有显著差异。多因素回归分析发现血清FGF19和Ang-2的组合是仑伐替尼反应的最孤立预测因子（OR值为9.143；P=0.0012）。此外，该组合生物标志物显示出与无进展生存期相关（HR值为0.171；P=0.0240）。

仑伐替尼治疗肝细胞癌患者的循环FGF19和Ang-2早期变化的水平可能有助于预测其临床反应和无进展生存期。该研究成果于2020年1月发表在Cancers杂志上，启发我们对肝癌新辅助治疗的临床治疗反应标志物的挖掘，能更精准早期动态发现患者的应答反应从而及时调整治疗方案，更好地改善肝癌患者预后。

总 结

REFLECT研究结果表明，仑伐替尼能显著提高中国患者ORR达43.8%，是目前其他靶向药物甚至PD-1单抗都无法匹及的疗效。仑伐替尼联合免疫治疗具有良好的抗肿瘤活性，并且具有可耐受的安全性。而且仑伐替尼在不可切除的Child-Pugh A和B级肝细胞癌患者甚至多中心、真实世界的临床研究中显示出了更高的疗效和耐受性，血液循环中FGF19和Ang-2水平的早期变化可以评估仑伐替尼对肝细胞癌治疗的应答反应。

那么如何将ORR转换为生存获益呢？通过转化治疗创造手术机会最终延长OS是非常好的途径。基于仑伐替尼高ORR获益、起效快等特点，在此基础上联合免疫治疗、放疗、介入等综合治疗模式都是很好的选择。综上所述，转化治疗需要时间短、保护肝功能且可与多种手段进行联合，其中靶向治疗是进行联合治疗的基础，仑伐替尼是靶向治疗的最佳选择。

参考文献

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1.Finn RS, Ikeda M, Zhu AX, et al. Phase Ib Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol. 2020 Sep 10;38（26）:2960-2970.

2.Chuma M, Uojima H, Numata K, et al. Early Changes in Circulating FGF19 and Ang-2 Levels as Possible Predictive Biomarkers of Clinical Response to Lenvatinib Therapy in Hepatocellular Carcinoma. Cancers（Basel）. 2020 Jan 26;12（2）:293.

3. Ogushi K, Chuma M, Numata K, et al. Safety and efficacy of lenvatinib in Child-Pugh A and B patients with unresectable hepatocellular carcinoma in clinical practice.Journal of Hepatology.2020（73）:S653–S915

4.Kaoru Tsuchiya, Masayuki Kurosaki, Hiroyuki Marusawa, et al. The efficacy and safety of lenvatinib in patients who did not meet the inclusion criteria of the phase 3 trial（REFLECT trial） in real-world practice in Japan: A nationwide multicenter study in Japan. J Clin Oncol 37, 2019（suppl; abstr e15629）