张波教授 打破僵局 阿泊替尼推动GIST迈入按驱动基因治疗的新时代

胃肠间质瘤（GIST）是最早开始进行分子分型的实体肿瘤，也是最早开始靶向治疗的肿瘤，但长久以来，对于晚期GIST的治疗，并非按基因分型进行用药选择，而是以线数治疗模式为主。但携带原发耐药突变如PDGFRA18突变，特别是D842V突变的患者，对现在所有线数的药物有效率为零。2020年1月9日在美国FDA批准上市的阿泊替尼，打破了PDGFRA D842V突变患者无药可医的僵局，对晚期/不可切除的PDGFRA18突变的患者，阿泊替尼可全线使用，彻底开启了GIST按驱动基因治疗的新时代。本期【肿瘤资讯】特别邀请四川大学华西医院的张波教授就GIST的治疗策略分享自己的专业意见与建议。

阿泊替尼FDA获批，开启GIST按驱动基因治疗的新时代

胃肠间质瘤（GIST）的发病与Cajal间质细胞或其前体细胞的KIT或PDGFRA等基因突变密切相关，其中约80%的GIST存在原癌基因KIT突变，KIT基因突变导致酪氨酸激酶持续活化，从而引起细胞增殖、分化失控，形成肿瘤。另有约10%的GIST患者存在PDGFRA基因突变，PDGFRA与相应配体血小板源性生长因子（PDGF）结合可使酪氨酸残基磷酸化，调节细胞的生长、增殖、分化、凋亡，当其发生突变时，上述细胞通路可能失控从而形成肿瘤。其他未发生这两种突变的 GIST称为野生型GIST，这类患者可能存在SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS和PIK3CA等基因突变。总体来说，野生型间质瘤占比较少，绝大部分间质瘤为基因突变型，亦称突变型间质瘤。

GIST是最早有分子靶向药物治疗的肿瘤，然而既往关于晚期GIST的治疗，并非根据基因分型进行用药选择，而是以线数治疗模式为主，包括一线伊马替尼、二线舒尼替尼和三线瑞戈非尼。实际上GIST的驱动基因是非常明确的，大多数患者一线使用伊马替尼治疗有效，但在伊马替尼的长期用药过程中患者会发生耐药突变，如KIT17/18突变，此时需要根据基因型选择后续药物；而原发耐药突变如PDGFRA外显子18突变，对现在所有线数的药物都不太敏感，特别是D842V突变的患者，有效率为零。因此基于基因突变类型的治疗是未来发展的方向。

2020年1月9日美国FDA批准阿泊替尼用于不可切除/转移性PDGFRA外显子18突变GIST成人患者（包含D842V突变），即对这类患者，阿泊替尼可全线使用，尤其是打破了D842V突变患者无药可医的僵局，也由此开启了GIST按驱动基因治疗的新时代。

疗效优势，源于独特的作用机制

TKI即酪氨酸激酶抑制剂，目前用于GIST治疗的TKI包括Ⅰ型和Ⅱ型两类。Ⅰ型TKI的代表药物为阿泊替尼，Ⅱ型TKI的代表药物包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等。这两类TKI在作用机制上存在差别。

从机制上来说，GIST的基因突变会出现蛋白构象的变化。比如KIT外显子11突变的GIST的激酶蛋白构象以非活性构象为主，但在一线伊马替尼耐药后非活性构象会向活性构象转移；KIT外显子17/18突变（KIT外显子17/18突变一般继发于KIT外显子11突变）或PDGFRA外显子18突变的GIST患者，激酶会稳定在活性构象状态。由于Ⅱ型TKI无法与处于活性构象的激酶有效结合，因而会产生耐药，而Ⅰ型TKI则能与活性构象的激酶结合，因此Ⅰ型TKI能够克服耐药^[1,2]。

简而言之，Ⅰ型TKI对耐药后的GIST存在机制优势，能与激酶活性构象结合，从而克服继发耐药；而对于PDGFRA外显子18突变这种原发耐药突变，阿泊替尼的抑制效率也远高于Ⅱ型TKI。

期待国内早日上市，为中国患者带来切实获益

PDGFRA外显子18 D842V突变患者既往没有可用药物，对新的有效药物的需求可谓迫切。阿泊替尼的问世终于为该类患者带来了希望和转机。NAVIGATOR研究中，阿泊替尼在PDGFRA外显子18突变患者中表现出令人震惊的效果，2019年ASCO年会报道的数据显示，总体患者的客观缓解率（ORR）达到了86%，95%的患者出现肿瘤退缩。一线治疗的ORR甚至达到100%，二线以上治疗也超过了80%^[3]。今年的ESMO大会针对D842V突变的患者更新了数据，接受300mg起始剂量的患者中ORR竟然达到了96%；在300mg或400mg起始剂量下，中位缓解时间长达22个月，中位无进展生存期（PFS）24个月^[4]。

目前，阿泊替尼已获美国FDA批准用于PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）的不可切除或转移性GIST成人患者的治疗。期待该药在中国早日上市，改善药物的可及性，彻底扭转该类患者无药可医的困境。

阿泊替尼在中国上市，不仅会给患者带来生命的希望和曙光，同时也能使临床医生积累更多的用药实践经验，并针对这个药物开展进一步的临床研究，比如探索阿泊替尼在PDGFRA外显子18突变患者的辅助和新辅助治疗效果。一旦研究成功，将为更早期的患者带来更大的生存获益。

参考文献

[1] Smith B D, Michael D Kaufman M D, Lu W P, et al. Ripretinib（DCC-2618） is a switch control kinase inhibitor of a broad spectrum of oncogenic and drug-resistant KIT and PDGFRA Variants. Cancer Cell. 2019,35（5）:738-751.e9.

[2] Evans E K, Gardino A K, Kim J L, et al. A precision therapy against cancers driven by KIT/PDGFRA mutations. Sci Transl Med. 2017,9（414）:eaao1690.

[3] Heinrich M, Jones R L, von Mehren M, et al. Clinical activity of Avapritinib in ≥ fourth-line（4L+） and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors（GIST）. 2019 ASCO, abstract 11022.

[4] Jones R L, Serrano C, von Mehren M, et al. Long-term efficacy, tolerability and overall survival in patients（pts） with unresectable or metastatic（U/M） PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour（GIST） treated with avapritinib: NAVIGATOR phase I trial update. 2020 ESMO, abstract 1621MO.