埃克替尼联合放疗可改善老年食管癌患者的预后

近期，中国医学科学院肿瘤医院深圳医院放射治疗科的吴式琇教授等在JAMA Network Open发表一项研究，结果显示，与单纯放疗相比，埃克替尼联合放疗可提高不可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）老年患者的生存率，并可能在其他方面也有获益。

目前，同步放化疗仍然是不能切除ESCC的标准治疗方法。然而，其在老年患者中的可行性和有效性受到挑战。在老年ESCC患者，严重的急性毒性反应常常发生，如3级和4级血液毒性、食管炎和肺炎。一项回顾性分析中，只有33.3%的老年患者完成了放化疗；在接受同步放化疗治疗的75岁以上患者中，与治疗相关的死亡疑似高达18%，即使必要的化疗和放疗也减少了剂量和视野。同步放化疗在生存率上并不优于单纯放疗。因此，对于预后不良的老年ESCC患者，一般推荐姑息性放疗，亟需一种新的联合治疗。

既往的一些研究中发现，表皮生长因子受体（EGFR）在30%~70%的ESCC患者中过表达，并与预后不良和对常规治疗的不良反应有关。几项Ⅲ期研究尝试将EGFR单克隆抗体（西妥昔单抗）与放化疗联合治疗食管癌均未成功。而SCOPE1试验则报告了不利的总生存（OS），这可能部分是由于额外的毒性作用。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）干扰细胞生长途径，并使细胞对放疗更加敏感。埃克替尼是一种口服EGFR TKI，据报道，其可显著抑制EGFR高表达的人类表皮样鳞状细胞癌A431细胞系的增殖。Wang等已经评估了埃克替尼在EGFR高表达的进展期ESCC患者中治疗的可行性的可行性，而EGFR抑制剂和化疗联合应用于不能耐受同步放化疗的ESCC患者的有效性和安全性也得到了证实。埃克替尼加放疗的初步研究显示，2年生存率为44.4%，具有合理的安全性。为进一步研究该联合疗法对ESCC的疗效是否优于单纯放疗，吴式琇教授等开展了这项随机、多中心、开放标签的II期临床试验。

研究结果

研究共入组127例70岁及以上的晚期无法切除的ESCC患者，所有患者均接受60 Gy/30次（2 Gy/次）的放疗，随机分配为两组，一组接受125 mg 3/d的埃克替尼靶向治疗，一组不接受靶向治疗（图1）。

中位随访时间为42.8个月，联合治疗组的疾病缓解率为84.4％、中位生存时间为24个月，单纯放疗组疾病缓解率为60.3％，中位生存时间为16.3个月。联合疗法组与单纯化疗组相比具有显著的生存获益（HR=0.53，95%CI：0.33~0.87；P=0.08）（图2A）,中位OS分别为24个月和16.3个月，2年总生存率分别为43.7%和29.6%。联合治疗组较单纯放疗组的中位PFS显著延长（HR=0.58，95%CI：0.37~0.92；P=0.02）（图2B），中位PFS分别为22.7个月和14.3个月。在所有亚组，埃克替尼联合放疗的生存获益都非常明显（图3）。

不良反应方面，两组的3级或4级不良事件未见到明显差异，并且通过适当减少剂量和支持治疗很好地控制了毒性作用。在放疗联合埃克替尼治疗组中，EGFR高表达患者的中位生存期未达到，EGFR低表达患者的中位生存期为16.3个月。

讨论

老年患者对同步放化疗的耐受性较差，毒性作用的风险增加，因此，姑息性放疗被广泛推荐。癌症治疗的当代疗法侧重于包括靶向治疗和放疗的联合策略。本研究的基本假设是埃克替尼联合放疗可促进局部和区域疗效，并减少远处转移。本研究发现，与单纯接受放疗的患者相比，同时接受埃克替尼联合放疗的患者OS和PFS明显更长，且OS益处在所有亚组中都持续存在。现有资料表明，联合治疗不仅可以减少局部和局部复发，而且在2年内可以减少远处转移。

本研究是第一项探索靶向药物联合放疗治疗老年食管癌患者的试验，试验结果显示埃克替尼联合化疗的治疗方案可改善总体生存率，且毒副作用较小。EGFR高表达的患者可从埃克替尼治疗中获益，这表明尽管目前研究更多关注于将免疫检查点抑制剂应用于食管癌，但精准靶向治疗EGFR高表达的ESCC仍是重要的治疗目标。该研究或可扩展到其他类型的癌症。

来源

https://bit.ly/3lELPyy JAMA Network Open, online October 7, 2020.