I期剂量探索试验中关于药物联合治疗的所思所想

随着药物研发的进展，以及生物技术和治疗手段的多样化，在开展肿瘤临床试验时，越来越多的申办方和研究者关注药物联合治疗的应用。例如以下几种情况：

情况一：针对某种癌症，通过大量实验室研究发现，该病的作用机制比较复杂，而目前治疗药物A可能只针对某种作用机制，药物B针对另外某种作用机制。但是为了更好地控制该疾病的进展，以及针对该疾病的作用机制进行全方位治疗，此时可能需要联合多种药物治疗。

情况二：对于一部分癌症患者，当服用药物C时间过长，某些癌细胞对该药物的敏感性就会下降，机体也会对该药产生免疫抑制，从而出现耐药性。为了避免耐药性或者延迟出现耐药性的时间，联合药物治疗是一种有效的策略。

情况三：当一种药物的治疗效果不是很理想时，可以探索联合药物治疗，充分利用药物之间的相互作用，以及各药物的特定治疗机制，来提高疗效。

大量抗肿瘤联合治疗研究发现，联合治疗通过破坏多种致癌途径和致癌作用机制，表现出非常可观的抗肿瘤治疗效果。

但在实际操作过程中，联合治疗的应用会受到很多挑战。其中一个挑战就是很难确定药物的最佳剂量。因为药物之间存在相互作用，联合治疗的最佳剂量不等于各研究药物单独使用时的最佳剂量。在以往的联合治疗临床试验中，考虑到方便性和临床可操作性，往往就会固定某些药物的剂量，仅仅探索其中一种药物的剂量。

比如，在A药（假定有3个剂量水平：A1、A2和A3）和B药（假定有5个剂量水平：B1、B2、B3、B4和B5）联合治疗某种肿瘤的临床试验中，我们常常固定A药在某一个剂量水平（比如A1），然后探索B药的最大耐受剂量（比如为B3），最后将A1B3作为联合治疗选择的最佳剂量。这种设计方法在我们常用的I期剂量递增试验设计中（如“3+3”设计、“BOIN”设计、“mTPI”设计等探索单药治疗最大耐受剂量的方法）均可以使用。但是这种做法最后选择的剂量可能不是药物联合治疗真正最佳的组合剂量，也就是说A药和B药联合治疗的最佳剂量组合可能是A2B3，而非我们前面选定的A1B3。

为了确认联合治疗方案中真正最佳的组合剂量，科学的做法是去探索联合治疗方案中出现的各种药物剂量组合，从所有可能的剂量组合中寻找最佳剂量组合。但这时就会出现另外一个问题：如果各个药物需要探索的剂量水平太多，那么联合方案需要探索的剂量水平也会加倍。例如前面列举的例子，A药有3个剂量水平，B药有5个剂量水平，则组合的剂量水平就有15个：A1B1、A1B2、A1B3、A1B4、A1B5、A2B1、A2B2、A2B3、A2B4、A2B5、A3B1、A3B2、A3B3、A3B4和A3B5。具体的组合形式如下图1所示。

这种情况会导致整个试验样本量的增加，而且还会延迟整个试验的进度。不论是人力、物力还是财力，都会给申办方带来非常大的负担。而且从伦理学角度来说，因为短时间无法确定最佳剂量组合，就会导致更多的受试者较长时间暴露在疗效较低或毒性较大的剂量水平之下。这是我们在做联合治疗临床试验时面临的第一个挑战。

第二个挑战是在I期抗肿瘤联合治疗剂量探索试验中，如果从当前剂量水平获得的受试者信息告诉我们可以剂量递增或递减时，我们就会面临选择困难，到底递增或递减到哪一个组合剂量水平？

因为联合治疗不同于单药治疗，单药治疗剂量递增是在一维空间，各个剂量水平相当于在一条线上，没有其他的方向可以延伸，它只能沿着这条线上的剂量顺序进行递增或递减，如图2所示。

但是对于联合治疗，就拿最简单的两种药物联合试验来说，它的剂量递增是在二维空间，各个组合剂量水平不在一条线上，而是在一个平面上。因此对于剂量递增或递减，我们面前不是一个交叉口，而是四面八方有很多条路要选择。

比如下面这个例子，如图3所示。假设当前我们试验的剂量水平为A2B2（图中用绿色实心圆圈表示），并且根据受试者发生剂量限制性毒性（DLT）的情况得知当前剂量水平比较安全，提示我们可以进行剂量递增，那现在的问题就来了，我们是递增到A3B2呢？还是递增到A2B3？亦或是递增到A3B3呢？

大家从图3中可以看到，在一个两种药物联合试验的二维空间中，为了达到同一个目的，就会有几种不同的路径。那对于多种药物联合试验构成的多维空间，达到同一个目的的路径可能加倍增多。这时，在众多的路径中，我们该选择那一条路径呢？或者说多条路径同时进行呢？这是我们在药物联合试验剂量探索过程中经常会遇到的第二个挑战。

第三个挑战是在联合治疗前提下构成的多个联合剂量水平中，有些剂量水平的关系比较模糊，无法准确确定他们之间的联系。这给我们在做剂量增减决策时带来很大的挑战。

比如图4中显示的情况（单向虚线箭头所示），我们不太清楚A2B2与A3B1，A2B2与A1B3的关系，从剂量增减的角度来说，它们到底是属于同一个剂量水平，还是说存在一定的差异？我们不得而知。不像单药治疗，因为不存在药物之间的交互作用，我们可以假定随着剂量的增加，毒性和疗效单调递增。但是对于联合治疗，因为可能存在药物交互作用及其他复杂的生物机制，我们无法对某些联合剂量水平的单调性进行判定。这导致我们在决定剂量增减后选择路径时，有可能会忽略某些路径，或者选择了某些原地转圈的路径，前者造成信息不全，给最佳组合剂量的选择带来偏倚；后者拖慢了整个试验的进度。在实际临床试验中这两种情况我们都要尽量避免。

为了解决上述问题，以便在I期药物联合剂量探索试验中，能够从众多组合剂量水平中准确选择出最佳组合剂量，从统计学的角度来讲，可能需要有效的统计模型或设计。下期我会为大家分享几种解决上述问题的统计设计，欢迎大家继续关注。

以上简单给大家分享了在药物临床试验中选择联合治疗时可能遇到的几种情况，以及联合治疗在实际应用中存在的一些问题。当然这些信息不能代表权威，仅仅是个人在实践中遇到的问题以及所思所想，希望能够起到抛砖引玉的作用。如有不足之处，欢迎大家批评指正。