晚期或转移性RET融合NSCLC亟需强效、高选择性的靶向治疗药物
晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）系统治疗的目的是持续延长患者生存时间，目前主要的药物治疗方式有三种：靶向治疗、免疫治疗和化疗。在NSCLC的诸多驱动基因中，一项采用二代测序技术（NGS）筛查了6125例中国肺癌患者的临床研究发现RET融合发生率约为1.4%1。2015年国家癌症中心发布的数据显示，中国每年新发肺癌患者数为78.7万例2，据此估算中国每年新发RET融合肺癌患者约1.1万。绝大多数RET融合NSCLC患者临床确诊时已处于晚期3-5，目前晚期或转移性RET融合NSCLC患者能否从现有的治疗方案中获益？医脉通特邀中国科学院大学附属肿瘤医院范云教授，就晚期或转移性RET融合NSCLC的治疗现状进行分享。
NSCLC系统治疗中化疗是目前最为成熟的方法，其能否为晚期或转移性RET融合NSCLC患者带来临床获益？
RET融合在NSCLC中的发生率为1～2%6，但我国肺癌患病群体基数较大，因而该类患者在临床中并不少见，且绝大多数RET融合NSCLC患者临床确诊时已处于晚期3-5。晚期或转移性RET融合NSCLC患者，目前临床上常用的化疗方案为含铂双药化疗，培美曲塞联合铂类是目前常用的方案。
2017年，一项包含欧洲、亚洲、美国共29个中心的全球、多中心注册研究结果显示：所有接受化疗方案治疗的RET融合NSCLC患者的总缓解率（ORR）为52%，中位无进展生存期（mPFS）为6.6个月3。我国一项纳入10家医院共62例RET融合NSCLC患者的多中心回顾性研究显示：RET融合NSCLC患者一线化疗mPFS为5.2-9.2个月，二线化疗mPFS为2.8-4.9个月（见下图）7。
总体来看，化疗在RET融合NSCLC患者中的ORR 50%左右，mPFS约5-9个月，与靶向治疗ROS1（mPFS 19.3月）或ALK（mPFS 25.7月）融合NSCLC患者相比，仍存在较大差距8-9。因此，临床上亟需强效、高选择性的RET抑制剂为RET融合NSCLC患者带来更多的生存获益。
在RET融合非小细胞肺癌患者中，靶向治疗治疗现状如何？多靶点激酶抑制剂治疗这类患者存在哪些困境？
肺癌中RET融合于2012年被发现，RET的靶向治疗研究随即被提上日程。目前RET正在成为一个精确靶点，RET选择性抑制剂也正在开发中。体外细胞学试验显示，半数抑制浓度（IC50）在<5nm-100nm范围内的大多数多靶点激酶抑制剂（MKIs）对RET基因有一定的抑制活性6。目前有多项MKIs治疗RET融合NSCLC的研究正在进行（见下图），2016年至今已经陆续公布了数项MKIs治疗RET融合NSCLC的研究结果，但这些药物对于RET融合靶点的选择性并不强6。
如卡博替尼治疗RET融合肺癌患者的首个II期临床研究结果显示：患者接受卡博替尼 60mg/天治疗， ORR为28%，mPFS 5.5个月10。新型多靶点抑制剂乐伐替尼治疗RET融合阳性肺腺癌患者ORR为16%，mPFS为7.3个月11 ，并未取得更好的临床获益。总体而言，MKIs在RET融合NSCLC患者中的疗效与化疗药物取得的结果相似。
此外，大部分MKIs能有效抑制非RET靶点，如VEGFR1、VEGFR2, VEGFR3, KIT, BRAF和FGFR1，这极大的增加了患者的”脱靶”毒性风险6。MKIs的脱靶活性会导致高血压、手足综合征等潜在毒性12。NSCLC和甲状腺的多项临床研究显示MKIs具有较高的减剂量率和停药率6，MKIs产生的药物相关毒性也极大地限制了其在RET变异肿瘤中临床应用。
近年来免疫治疗在NSCLC中也取得了飞速的进步，您认为免疫治疗在RET融合非小细胞肺癌中的治疗前景如何？
近年来，免疫治疗的出现给晚期驱动基因阴性NSCLC的治疗模式带来了巨大的改变。最新版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN ） NSCLC临床实践指南（2020.V6版）推荐依据PD-L1表达水平来选择晚期驱动基因阴性NSCLC的一线治疗方案13 。目前尚无免疫检查点抑制剂（ICI）在RET融合NSCLC的研究结果发布，且已有研究报道的RET融合肺癌患者中的PD-L1表达水平差异极大14-16。
一项回顾性研究纳入10个国家24个临床中心551例接受ICI单药治疗的至少携带一个致癌性驱动基因突变的晚期NSCLC患者，对患者的临床病理学特征及治疗终点（ORR、PFS、OS）进行了评估。结果显示：ICI单药治疗RET融合NSCLC患者的ORR低，仅为6.3%17。总体来看，免疫治疗为RET融合NSCLC患者带来的临床获益非常有限。期待一些新药的出现，为RET融合NSCLC患者的治疗带来改变。
未来RET融合NSCLC的治疗有何展望？
近年来，基因分型的研究使得NSCLC的诊疗发生了日新月异的变化。最新版NCCN NSCLC临床实践指南（2020.V6版）已经推荐晚期或转移性NSCLC患者常规检测EGFR、ALK、ROS1、MET和RET基因13。在治疗方面，近年来陆续有新的治疗RET融合NSCLC的靶向药物研究结果公布，其中pralsetinib（BLU-667）的相关研究结果值得关注。今年ASCO大会上公布的最新研究结果显示18：针对RET融合基因突变的NSCLC患者，pralsetinib一线治疗的ORR高达73%，二线治疗的ORR也达到61%，疾病控制率（DCR）为93%，且耐受性良好。作为一种具有高度潜力的选择性RET抑制剂，pralsetinib在RET融合NSCLC中的治疗前景值得期待。
在中国开展的I期临床试验初步结果显示：pralsetinib治疗中国人群的疗效及安全性与全球的研究结果相似。并且，基石药业已与Blueprint Medicines达成独家合作和授权协议，获得了包括pralsetinib在内的多款药物在大中华区的独家开发和商业化授权，推动pralsetinib能够尽快获批进入临床，为中国RET融合NSCLC患者带来生存获益。
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