盘点成人ALL免疫治疗新动向 听听王迎教授怎么说

2020年10月16日-10月18日，第八届全国血液肿瘤学术大会在江苏南京顺利召开。10月18日，中国医学科学院血液病医院王迎教授在会上就《成人急性淋巴细胞白血病的免疫治疗》进行主题演讲，本文总结了本次演讲的精彩内容，以飨读者。

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种恶性血液系统肿瘤，儿童ALL的治愈率已经达到90%，但成人ALL的治疗效果没有那么理想。目前中国的成人ALL的完全缓解率（CR）可达70%~90%，但是生存率（OS）并不高，复发难治是成人ALL治疗中经常会遇到的情况。

成人ALL之重器——免疫疗法

传统的ALL治疗以化疗和造血干细胞移植为主要手段，而后以酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）为代表的分子靶向药物也加入到治疗方案中提高了Ph+ALL患者的疗效。近年来，免疫治疗也成为了重要的治疗手段。

2020年，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）在复发难治Ph-ALL的临床指南中推荐了三种治疗手段，分别是CAR-T细胞治疗和两类抗体药物（CD3-CD19双功能抗体，CD22单抗），传统的化疗位居这三种免疫治疗之后。对于复发难治Ph+ALL患者的治疗首选仍是TKI类药物为基础的方案，但这三种免疫治疗药物也加入了复发难治Ph+ALL患者的治疗方案。

中国CAR-T细胞治疗临床试验如火如荼

CAR-T细胞治疗首先在血液系统恶性肿瘤获得突破后，临床试验在全世界范围内快速开展，尤其是中美两国，CAR-T细胞治疗相关临床试验数量最多。

这些临床试验一方面推进了CAR-T细胞治疗相关研究进展，另一方面也给中国的ALL患者参与临床试验的机会。

  2016年NIH注册的CAR-T临床试验在中美两国分布情况

当前许多研究和临床结果显示，CAR-T细胞治疗对恶性淋巴细胞白血病、复发难治的淋巴瘤及多发性骨髓瘤有较好疗效，但是对实体瘤的治疗效果欠佳。

此外，CAR-T细胞治疗虽然是突破性的进展，但仍然存在一定局限，也是今后CAR-T细胞治疗相关研究开展的重点关注问题。

 ▲ CAR-T细胞治疗后仍有部分患者复发，疗效需要进一步提升；

 ▲ CAR-T细胞治疗并发症仍，需要持续提升对其毒性的认识和防治水平；

 ▲ CAR-T制备工艺复杂，存在制备失败的可能性；CAR-T制备成本高，可及性需要进一步提升。

抗体类药物逐渐走向ALL治疗“前线”

目前用于ALL治疗的抗体类药物主要有两类——CD3-CD19双功能抗体（BiTE）和CD22单抗[抗体药物偶联物（ADC）]。尽管这两类药物未在中国上市，但是越来越多的研究结果逐渐将其由复发难治的挽救治疗推向ALL治疗的“前线”。

CD3-CD19双功能抗体的作用机制是用CD3端结合CD3+的T细胞，CD19端去结合CD19+的白血病细胞，最终利用T细胞杀伤白血病细胞。

（CD3-CD19双功能抗体的作用机制）

CD22单抗与CD3-CD19双功能抗体的作用机制不同，它通过靶向CD22，使抗体偶联药物被细胞内吞到胞内，再通过抗体上连接的卡奇霉素的细胞毒性来杀伤肿瘤细胞。

（CD22单抗杀伤肿瘤细胞的机制）

这两种抗体药物起初用于复发难治患者的治疗，CD3-CD19双功能抗体首先是在前期单臂的Ⅰ、Ⅱ期临床试验验证了其对复发难治ALL的效果，CR在40%左右，并且它对儿童ALL、成人ALL以及Ph-/Ph+ALL等不同人群都获得了相近的效果。

因此研究者进一步开展了Ⅲ期临床试验，Ⅲ期临床将患者按2:1进行随机分组，其中对照组采用强化疗方案。结果显示通过免疫治疗，患者的CR/CRh/CRi 达44%，且其中大部分都获得了MRD-的缓解，而化疗患者中只有48%的完全缓解患者获得了MRD-的缓解，说明CD3-CD19双功能抗体治疗后所获得的缓解是相对化疗更深度的缓解。

CD3-CD19抗体有其相对特殊的并发症，包括中枢神经系统毒性（ICANS）和细胞因子释放综合征（CRS），其中枢系统毒性发生率是9.4%，CRS发生率不到5%，都低于CAR-T的发生率。

CD22抗体药物偶联物在复发难治ALL上也进行了随机对照试验的研究，研究者采取1:1分组，对照组为强化疗组。结果显示，80.7%的患者经过CD22单抗治疗可获得CR/CRi。

同时CD22治疗后获CR/CRi的患者中78.4%可获得MRD-缓解，而传统化疗只有不到一半的患者可以实现。同样体现出CD22单抗治疗后所获得的缓解是相对化疗更深度的缓解。

CD22单抗除了血液毒性，还具有其独特的毒性。与CD33单抗相似，CD22单抗治疗可出现肝静脉阻塞综合征（VOD）。随机试验结果显示11%接受CD22单抗治疗的患者会出现VOD，且其中三级以上VOD出现的概率有9%。

上述临床试验展现了抗体类免疫治疗在复发难治ALL上的治疗效果，为这两种药物成为NCCN指南中复发难治的ALL的优先推荐提供了支持，在复发难治ALL获得疗效后，这两种药物开始了向一线治疗的探索。

相关研究显示CD3-CD19双功能抗体的治疗效果与肿瘤负荷有很大的关系，将其用在更早期的MRD+患者可以获得更多的MRD-缓解，并提高生存。

BLAST研究结果显示，如果患者在MRD+状态下使用一个周期的CD3-CD19双功能抗体之后可以获得MRD-缓解，患者中位生存也可达3年左右。因此NCCN指南对Ph-ALL的治疗完全缓解后MRD仍为阳性的患者推荐了CD3-CD19双功能抗体。

CD22单抗首先在老年ALL的一线治疗中进行探索。老年患者通常难以耐受充分剂量的化疗，所以老年ALL治疗一直存在困难。

研究者将CD22单抗作为一种治疗组分，联合Mini-hyper-CVD用于治疗初诊的老年ALL。治疗后患者CR可达98%，MRD-率达到75%，尽管仍有8%的患者出现VOD，但是老年ALL患者生存率获得提升。基于此研究，在2020年NCCN指南中，对于65岁以上老年Ph-ALL患者的一线治疗中提到了CD22单抗联合Mini-hyper-CVD的治疗方案。

（CD22用于巩固和维持治疗后与传统治疗方案的生存曲线对比）

对于治疗预后不佳的Ph+ALL患者，现在的主要治疗手段是化疗联合TKI类药物，以及造血干细胞移植。在一些前瞻性的研究中，免疫治疗联合TKI类药物被用于治疗初诊Ph+ALL患者，虽然现在患者随访时间不长，但是这种Chemo-free的思路值得被关注。

总结

免疫治疗逐渐成为ALL治疗的重要手段。免疫治疗对于复发难治ALL的患者，在完全缓解率及MRD阴性缓解率方面明显优于传统化疗。免疫治疗不会止步于复发难治，向更前线的推进探索有可能改变未来的治疗模式。