免疫治疗的这个不良反应一旦发生就不可逆，早期识别非常重要！
近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在治疗恶性肿瘤上大放异彩。不过值得注意的是，这类药物在增强T细胞活性的同时，也可能破坏机体本身的免疫平衡，从而产生免疫相关不良反应，例如免疫性肺炎、免疫性肾炎、免疫性甲状腺炎等。当其破坏产生胰岛素的胰岛细胞后，还可以引起自身免疫介导的糖尿病，虽然发生率在0.2%~1.0%左右，但一旦发生往往不可逆，而且加重患者的基础疾病，不利于生存，值得临床进一步关注。
病例分享
患者， 53 岁男性，诊断为食管胸上中段中分化鳞癌，行一线紫杉醇＋顺铂方案化疗后评效疾病进展。二线接受PD-1单抗治疗，患者在用药 5 周期前空腹血糖正常（4.8 mmol/L），5周期后出现食欲下降、呕吐（均为 2 级）。
用药102 天时，无明显诱因出现严重上腹不适，呕吐加重，伴有明显头晕、乏力及胸闷，于当地急诊就诊，考虑糖尿病酮症酸中毒伴急性肾前性肾功能不全。经补液及胰岛素替代等治疗后，血糖于 10 天后达到稳态。
后检查发现，患者谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛素自身抗体、胰岛细胞抗体均为阴性，胰岛素及C肽释放试验提示Ⅰ型糖尿病（T1DM）。该患者在免疫治疗139天时评估疾病进展，故停止免疫治疗。自末次随访时（停药后40余天），患者仍需胰岛素控制血糖。
ICI相关性糖尿病
危险性
2018年，美国范德堡大学（Vanderbilt University）医学中心的研究人员分析了VigiBase、世界卫生组织个案安全报道数据库中发现的283例在2014~2018年4月使用免疫治疗后出现的糖尿病患者。其中，约一半的病例表现为突发糖尿病酮症酸中毒（如本例），且起病急、预后较差。
按照现有的诊断标准，ICI 诱导的 T1DM中，约40%的患者可诊断为爆发性 T1DM，其特点为短时间内胰岛细胞被彻底破坏且很难恢复，提示 ICI 诱导的T1DM更加凶险，需要紧急的医疗干预 。幸运的是，目前尚无ICI治疗患者死于T1DM的病例报道。
大部分的免疫治疗相关性糖尿病出现在抗PD-1治疗之后，在免疫治疗开始使用后的5~790天发生，中位时间为116天。69%发生在免疫治疗使用期间或停药后1个月内，22%发生在停药后1~3个月内，从免疫治疗停药到发生糖尿病之间的间隔最久可达247天。21%的病例中，免疫治疗相关性糖尿病还会合并另一种irAE，例如甲状腺、肾上腺、垂体相关的不良反应。
有研究显示，T1DM患者发生自身免疫性甲状腺功能紊乱的可能性较高，而由于甲状腺功能障碍中位发生时间约为10 周，晚于T1DM，因此一旦免疫治疗后出现T1DM 的患者，要高度警惕甲状腺功能异常的可能。
虽然目前ICI相关的自身免疫性糖尿病发病率较低，但是随着 ICI 应用的大量增加，肿瘤科医师和急诊科医师更应充分了解这种罕见的不良反应。
发病原因
来自日本大阪大学的Sho Yoneda等探索了ICI相关糖尿病的发生原因，结果刊登在国际杂志Diabetes Care上。研究发现，不同于自身免疫性1型糖尿病患者，ICI相关性糖尿病患者的胰腺组织中，剩下的&β;细胞很少或几乎无法表达免疫耐受蛋白PD-L1。
正常细胞表达PD-L1的作用是告知免疫系统，自己不是外来威胁，是“自己人”，从而阻断机体免疫系统攻击机体的重要器官和组织，而ICI则通过阻断肿瘤细胞表达PD-L1，从而达成让机体免疫力攻击肿瘤组织的目的。本研究提示，在ICI关闭PD-L1表达后，机体也增加免疫系统攻击健康组织的可能性。
如何降低风险？
首先，高危人群的识别是管理 ICI 诱导的 T1DM 的第一步。
对于未接受免疫治疗的患者而言，遗传易感性和胰岛自身抗体能够较准确地预测 T1DM 高危人群。有研究表明，ICI诱导的T1DM与易感基因相关，因此ICI 治疗前的基因和抗体检测可能具有一定的价值。
另外，需要鉴别患者是否本身存在I型糖尿病，对于所有病例均可行谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）筛查以排除1型糖尿病。如果GADA抗体缺乏，继续检测IA2、IAA和ZnT8抗体的检测，但需要注意的是，抗体阴性也不能完全排除I型糖尿病的可能。
其次，T1DM 的早期识别也极为关键。
定期监测血糖和 HbA1c 水平也是有效的筛查策略，建议每3个月测定一次空腹血糖（或在出现临床症状时立即进行），当血糖高于250mg /dL时进行酮症的评估。由于初发表现为血糖升高的 T1DM 患者较少，仅为 20%，另有 40%的患者则因糖尿病酮症酸中毒以外的症状起病，因此也应提高患者和医师对口渴、多尿、消化道症状以及类流感症状的警惕性。
动态监测 C 肽的释放有助于了解胰岛&β;细胞功能的动态演变。因此，除了血糖测量，监测c肽下降趋势可能有助于早期识别免疫诱导的糖尿病。
虽然单纯的&β;细胞受损不会出现肉眼可见的胰腺体积改变，但有研究显示，也有患者胰腺影像学出现萎缩或炎症表现，提示胰腺外分泌也可能受到影响；也有研究显示，患者胰酶水平可能出现升高。因此胰腺影像学联合胰酶检测可能有助于发现 T1DM 的早期征象。
治疗
首选胰岛素替代治疗。出现急性并发症时，应按照相关指南进行管理。肿瘤患者生存期往往有限，无法获益于血糖长期控制所带来的慢性并发症的改善，因此对于无法长期生存的患者可适当放宽血糖管理目标，避免出现低血糖。
考虑 ICI 诱导的 T1DM 为免疫所介导，因此 有学者尝试使用糖皮质激素治疗，但均未获得成功，因为高达80 %～95％的胰腺&β;细胞已经被永久性的破坏。
目前研究显示，ICI诱导的T1DM 与较好的疗效相关。因此，大多数患者血糖得到控制后，推荐继续使用 ICI 治疗，除非是出现其他不可耐受的毒副反应或发生疾病进展。因为即使停用免疫制剂，患者糖尿病情况也不会缓解。
总之，ICI 诱导的 T1DM 虽然罕见，但其病情凶险、早期不易识别，临床医师应高度重视，用药期间需密切监测患者症状及血糖。未来，还需要在多学科治疗模式的基础上，继续其探索发病机制、危险人群预测和综合管理策略。
小编在此强调，免疫治疗虽好，也要提防出现糖尿病哦！
参考文献
[1]Jordan J. Wright et al. Increased Reporting of Immune Checkpoint Inhibitor–Associated Diabetes. Diabetes Care（2018）.
[2] Sho Yoneda et al. T-Lymphocyte Infiltration to Islets in the Pancreas of a Patient Who Developed Type 1 Diabetes After Administration of Immune Checkpoint Inhibitors. Diabetes Care（2019）.
[3]程思远 王正航 鲁智豪 沈琳.抗PD-1/PD-L1治疗食管鳞癌诱发的1型糖尿病:个案报道及文献回顾肿瘤综合治疗电子杂志. 2018年01期 第69-76页.
