晚期乳腺癌国际共识指南第五版（ABC5）重磅发布：三大亚型治疗部分更新要点
晚期乳腺癌国际共识指南（ABC）由欧洲指南学校（ESO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）共同制定，并得到多家国际肿瘤组织的认可。2011年首部晚期乳腺癌国际共识指南发布，2020年9月，ABC指南更新了第五版。该指南的制定主要基于现有证据、缺乏证据时的专家意见。在药物可及的情况下，指南为全球晚期乳腺癌患者提供了最好的管理建议。本文主要整理了指南中相关乳腺癌亚型治疗部分的更新要点。
指南中的晚期乳腺癌包括不能手术的局部晚期乳腺癌和转移性乳腺癌。晚期或转移性乳腺癌仍无法治愈，中位总生存期（OS）约为3年，5年生存率约25%。
ER+/HER2-晚期乳腺癌更新要点
➤CDK4/6抑制剂+内分泌治疗（ET）是ER+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗方案，因该联合方案能显著改善无进展生存期（PFS）、OS等，并改善生活质量（I/A）。
在初治或复发晚期乳腺癌中，CDK4/6抑制剂+芳香化酶抑制剂（AI）或氟维司群可用于一线或二线治疗，也可用于原发性耐药或继发性耐药患者中（根据ABC指南的定义）（I/A）。
本建议适用于绝经后女性，CDK4/6抑制剂联合LHRH激动剂可用于绝经前女性，CDK4/6抑制剂联合LHRH激动剂优选用于男性患者（I/A）。
➤CDK4/6抑制剂联合ET用于晚期乳腺癌的ESMO-MCBS评分随治疗状况和药物不同而有所不同。
哌柏西利（Palbociclib）+ AI一线治疗：疗效评分3（PFS）；未改善QoL；ESMO-MCBS v1.1评分3（I/A）。
阿贝西利（Abemaciclib）+ AI一线治疗：疗效评分3（PFS）；未报告QoL；ESMO-MCBS v1.1评分3（I/A）。
Ribociclib+ AI一线治疗：疗效评分3（PFS）；未改善QoL；ESMO-MCBS v1.1评分3（I/A）。
哌柏西利+ET一线治疗绝经前患者：疗效评分5（PFS & OS）；改善QoL；ESMO-MCBS v1.1评分5（I/A）。
哌柏西利+氟维司群二线治疗：疗效评分3（PFS & OS）；改善QoL；ESMO-MCBS v1.1评分4（I/A）。
Ribociclib+氟维司群一线、二线治疗：疗效评分4（PFS & OS）；未改善QoL；ESMO-MCBS v1.1评分4（I/A）。
阿贝西利+氟维司群二线治疗：疗效评分4（PFS & OS）；无QoL获益；ESMO-MCBS v1.1评分4（I/A）。
值得注意的是，上述三种CDK4/6抑制剂目前尚无头对头临床试验。
➤目前尚不清楚CDK4/6抑制剂应优先用于一线或二线治疗。但大多数专家组成员倾向于CDK4/6抑制剂优先用于一线治疗（专家观点/n/a）。
➤目前尚无数据支持CDK4/6抑制剂+ET用于化疗后的维持治疗。这种情况下，应使用ET作为维持治疗（n/a/D）。
➤Alpelisib+氟维司群是PIK3CA突变肿瘤患者的治疗选择之一，对于既往曾接受AI治疗和合适HbA1C水平患者，可带来约5个月的PFS获益（I/B）。
给予Alpelisib治疗应考虑到SOLAR-1研究的入组/排除标准（例如既往糖尿病史和基线HbA1c水平），以及阿培利司的毒性反应（I/B）。
既往接受CDK4/6抑制剂再接受Alpelisib的疗效尚不明确。在SOLAR-1研究中，仅6%患者既往接受过CDK4/6抑制剂。ESMO-MCBS v1.1评分3（I/B）。
➤对于接受Alpelisib+ET的PIK3CA突变晚期乳腺癌患者，应在治疗开始时使用非镇静性抗组胺药物，以预防皮疹。抗组胺药可在4周后停用，因皮疹风险主要发生在治疗前2周（I/B）。
➤目前，除激素受体状态之外，尚无其他认可的生物标志物可预测哪些患者能（或不能）获益于CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂+ET治疗。目前无生物标志物可用于临床实践，需进一步研究（I/E）。
➤Alpelisib仅用于PIK3CA突变患者（II/A）
➤一项III期研究显示，与仅AI治疗相比，非甾体类AI+氟维司群一线治疗绝经后患者可显著改善PFS和OS（II/D）。
但在第二项类似设计的临床研究中，联合治疗未显示出无生存获益。值得注意的是，研究采用了次优剂量的氟维司群，并证实了其疗效（II/D）。
亚组分析显示，仅既往未接受辅助ET（他莫昔芬）能获益于联合治疗。基于上述数据，在不使用CDK4/6抑制剂的情况下，非甾体类AI+ET可给予既往未接受过辅助ET（他莫昔芬）的晚期乳腺癌患者。ESMO-MCBS v1.1评分2分（II/D）。
该联合治疗对比CDK4/6抑制剂+ET的疗效目前无临床数据可用（II/D）
➤含内分泌治疗的治疗方案的最佳顺序仍不确定，取决于在辅助或新辅助或晚期治疗中既往使用过的药物、这些药物的持续缓解时间、疾病负荷、患者偏好和药物可及性。目前可用的一线或二线治疗方案包括AI/氟维司群+CDK4/6抑制剂、AI/他莫昔芬/氟维司群+依维莫司、氟维司群+Alpelisib（PIK3CA突变患者）、AI、他莫昔芬、氟维司群。本建议适用于绝经前和围绝经期卵巢功能抑制或消融治疗（OFS/OFA）的患者和优选LHRH激动剂的男性患者以及绝经后女性患者（I/A）。
➤ER+患者二线以上的治疗选择包括既往未使用的单药：非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）、甾体类芳香化酶抑制剂（SAI）、他莫昔芬、氟维司群、甲地孕酮、低剂量雌激素和阿贝西利（II/B）。
偶尔可考虑最初治疗反应后疾病进展药物的再引入，但没有可靠的数据支持该方法。适用于绝经前和围绝经期OFS/OFA患者和优选LHRH激动剂的男性患者以及绝经后女性患者（专家观点/B）。
➤不同内分泌治疗+靶向治疗联合方案对比单药化疗的临床研究正在进行中（II/B）
内分泌治疗+靶向治疗对比单药化疗的II/III期研究最初结果显示，联合治疗在疗效方面无明显优势，而在安全性方面更有利（II/B）。
HER2阳性晚期乳腺癌更新要点
➤来那替尼（neratnib）+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨用于三线及以上HER2+晚期乳腺癌时，前者显示出有限的PFS获益，且在OS共同终点方面没有明显差异。来那替尼+卡培他滨对比曲妥珠单抗+卡培他滨无头对头比较临床数据。既往研究已证实，曲妥珠单抗+卡培他滨方案的OS优于拉帕替尼+卡培他滨。因此，来那替尼+卡培他滨不推荐用于常规临床实践（I/D）。
需要更多研究探索以明确该联合治疗在脑转移患者中的潜在作用，以及来那替尼在晚期乳腺癌的作用（I/D）。
➤一项II期研究显示，DS-8201在经多线治疗HER2+晚期乳腺癌中显示了有潜力的抗肿瘤活性（中位治疗线数为6），若DS-8201在当地已获批，这种情况下可作为一种治疗选择。肺毒性（肺间质性疾病/肺炎）可能致命，需要积极监测和适当管理。ESMO-MCBS v1.1评分2分（II/B）。
图卡替尼（tucatinib）+曲妥珠单抗+卡培他滨对比曲妥珠单抗+卡培他滨在经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗的患者中（包括脑转移），显示出较小PFS获益（2个月）和OS获益（4个月），但代价是较高的毒性（例如腹泻）。若获批，可考虑作为治疗选择之一。ESMO-MCBS v1.1评分3分（II/B）。
➤Margetuximab+化疗对比曲妥珠单抗+化疗用于经帕妥珠单抗、T-DM1治疗患者时，显示出较小的PFS获益（1个月），因此不推荐用于常规临床实践（I/D）。
晚期三阴性乳腺癌（TNBC）更新要点
➤阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇是PD-L1阳性、初诊或（新）辅助化疗至少12个月之后晚期TNBC的一线治疗选择之一（I/B）。
➤因缓解率较低，免疫检查点抑制剂不推荐用于三阴性晚期乳腺癌的后线治疗（I/E）。
➤几项研究正在探索免疫治疗在其他乳腺癌亚型（非TNBC）中的疗效，目前，除了参与临床研究不推荐用于临床（n/a/E）。
参考文献：
Cardoso F, Paluch-Shimon S, Senkus E, Curigliano G, Aapro MS, André F, Barrios CH, Bergh J, Bhattacharyya GS, Biganzoli L, Boyle F, Cardoso MJ, Carey LA, Cortés J, El Saghir NS, Elzayat M, Eniu A, Fallowfield L, Francis PA, Gelmon K, Gligorov J, Haidinger R, Harbeck N, Hu X, Kaufman B, Kaur R, Kiely BE, Kim SB, Lin NU, Mertz SA, Neciosup S, Offersen BV, Ohno S, Pagani O, Prat A, Penault-Llorca F, Rugo HS, Sledge GW, Thomssen C, Vorobiof DA, Wiseman T, Xu B, Norton L, Costa A, Winer EP. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer（ABC 5）†. Ann Oncol. 2020 Sep 23:S0923-7534（20）42460-3. doi: 10.1016/j.annonc.2020.09.010. Epub ahead of print. PMID: 32979513; PMCID: PMC7510449.
