鲍慧铮教授团队：奥妥珠单抗MCL一线治疗疗效不俗，推进无化疗方案实现

编者按

 

　

套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma,MCL）是一类恶性程度较高的B细胞淋巴瘤，发病率呈现出上升的态势，尚无标准的治疗方案。近年来，免疫治疗药物不断涌现，成为套细胞淋巴瘤治疗的研究热点之一。为了深入掌握相关进展，《肿瘤瞭望》特邀吉林省肿瘤医院的鲍慧铮教授、李娜医生针对套细胞淋巴瘤一线治疗及LyMa-101 II期研究进行了全面解读。

 

 

 

 

 

 

 

套细胞淋巴瘤概述及治疗挑战

 

套细胞淋巴瘤是B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin Lymphoma，B-NHL）中一种罕见的、具有侵袭性的亚型，属于传统化疗无法治愈性的疾病，接受标准治疗后缓解期较短，中位生存（OS）仅为4~5年，5年总生存率<50%，但随着新型疗法的不断涌现，MCL患者的其生存率也较前提升。

 

在治疗方面，目前尚无针对于MCL的标准治疗方案，治疗方案应根据临床分期个体化制定。在<65岁的年轻患者中，标准的诱导治疗方案是先接受免疫化疗，后续行大剂量化疗+造血干细胞移植巩固治疗，然后给予利妥昔单抗维持治疗。在≥65岁老年患者或不适合移植的患者中，苯达莫司汀+利妥昔单抗被推荐作为治疗方案，同样也给予利妥昔单抗维持治疗。尽管如此，MCL仍属于无法彻底治愈性疾病，如何提高一线治疗的缓解深度、优化一线诱导方案、延长无进展生存（PFS）及总生存（OS）是当前研究热点之一。

 

 

 

 

 

 

 

CD20单抗Obinutuzumab成为套细胞淋巴瘤治疗研究热点之一

 

奥妥珠单抗（Obinutuzumab）是一种人源化、II 型抗CD20单克隆抗体，通过糖基化改造，其抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）得到显著增强。奥妥珠单抗在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中已经显示出了一定的疗效，GADOLIN和GALLIUM试验显示了奥妥珠单抗在滤泡性淋巴瘤（FL）中的疗效，而在套细胞淋巴瘤（MCL）中尚缺乏奥妥珠单抗一线治疗的临床数据。近期，在The Lancet Haematology期刊上发表了一篇名为“Molecular response after obinutuzumab plus high-dose cytarabine induction for transplant-eligible patients with untreated mantle cell lymphoma（LyMa-101）: a phase 2 trial of the LYSA group”的文章，公布了奥妥珠单抗联合大剂量阿糖胞苷一线治疗MCL患者的LyMa-101 II期临床研究的结果。

 

 

 

 

 

 

 

LyMa-101研究——奥妥珠单抗+DHAP方案（G-DHAP）一线治疗MCL疗效良好

 

「研究目的及方法」奥妥珠单抗单药治疗套细胞淋巴瘤（MCL）已显示出良好的疗效，但用于MCL一线治疗的临床数据较少，本研究旨在探讨奥妥珠单抗在MCL一线治疗中的疗效。LyMa-101研究是一项前瞻性、开放标签、单臂、II期试验，在法国28家中心开展。旨在研究奥妥珠单抗+DHAP方案（G-DHAP）方案在新诊断、符合自体造血干细胞移植条件的套细胞淋巴瘤患者中的作用。

 

「纳入及排除标准」纳入标准如下：①年龄18-66岁 ②病理诊断根据WHO分类符合套细胞淋巴瘤 ③未经治疗和符合移植条件的MCL患者 ④Ann Arbor期II-IV期、预计生存时间＞3个月且在确诊未经治疗时行骨髓MRD检测。此外，排除标准则包括：①严重心脏疾病（纽约心脏病协会3-4级）、慢性肝病或肝功能受损（丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶≥2.5倍ULN、胆红素≥1.5ULN、肾脏功能受损（肌酐清除率<50mL/min） ②非骨髓浸润导致的中性粒细胞绝对值低于1.5×109/L或血小板值低于75×109/L ③艾滋病毒、丙型肝炎病毒阳性或其他经治疗无效的活动性感染、感染乙型肝炎病毒（定义为HBsAg阳性或HBcAg阳性） ④进行性多灶性白质脑病、纳入前至少28天接种活疫苗氨基、对人源化或鼠源性单克隆抗体有严重过敏或过敏反应史、已知对鼠类产品敏感或过敏、精神疾病等状况。

 

「研究方案」在移植前接受4个周期的G-DHAP联合治疗（在第1周期的第1天、第8天和第15天以及2、3、4周期第1天的静脉注射1000 mg/m2奥妥珠单抗；在第1-4天静脉注射40mg地塞米松；在第1天注射2g/m2阿糖胞苷，每12小时一次；在第1天接受100 mg/m2顺铂连续输注24h，或者奥沙利铂130 mg/m2）。4周期化疗后行自体干细胞移植，随后进行3年的奥妥珠单抗维持治疗（每两个月1000 mg/m2），然后基于微小疾病残留情况进行奥妥珠单抗维持治疗。

 

「研究终点」主要终点为4个周期联合治疗后骨髓中微小疾病残留病（mMRD）阴性率。若骨髓MRD阴性率为70%或更高，则认为奥妥珠单抗联合DHAP是有效的。

 

「研究结果」从2016年11月29日到2018年5月2日，共86名患者参与研究。81例患者完成诱导治疗，73例接受自体干细胞移植，69例接受维持治疗。在73例患者中，55例（75%）在诱导结束时骨髓中MRD为阴性。根据方案定义，在73例患者中，18例（25%）患者骨髓的微小疾病残留呈阳性，其中12例患者骨髓残留呈阳性，2例患者在诱导期间进展，4例患者未进行残留评估。最常见的3-4级治疗不良反应是贫血和中性粒细胞减少症。在诱导阶段发生了58起严重不良事件，没有与治疗有关的死亡。

 

「研究结论」LyMa-101研究结果表明，G-DHAP联合疗法可有效降低符合移植条件的套细胞淋巴瘤患者骨髓微小疾病残留阳性率。

 

 

 

 

 

 

 

专家点评

 

LyMa-10是第一个应用奥妥珠单抗+大剂量阿糖胞苷作为套细胞淋巴瘤（MCL）一线治疗方案的临床研究。试验数据表明，G-DHAP在初诊MCL中疗效较好，不良反应与R-DHAP类似。根据CT评估的总缓解率为92％，根据PET-CT评估CR率达到79％。

 

多项研究已经证实，MRD可作为MCL患者的预后指标，能有效预测患者的生存。LyMa-101研究在诱导结束后骨髓MRD阴性率上，与既往其他一线治疗套细胞淋巴瘤的研究相比较而言，如R-CHOP（MRD最小阴性率26％），R-CHOP/R-DHAP（MRD最小阴性率61％），或R-DHAP（MRD最小阴性率66％），R-FC方案（67％最小残留病残率），具有较大的优势。且上述实验仅针对化疗敏感的患者行MRD检测，而LyMa-101研究则对所有患者均进行了MRD检测，因此结果更有说服力。而能否根据MRD检测结果而提前采取干预治疗，如伊布替尼，Bcl-2抑制剂等，是未来MCL临床试验所需要关注的重点之一。但是LyMa-101研究因为随访时间较短，且未设立对照组，因此对于G-DHAP方案的临床获益，仍需要延长随访时间及更多的临床数据支持。

 

总之，LyMa-101研究达到了其主要终点，证实了G-DHAP作为MCL一线诱导化疗方案的疗效，而MRD的深度缓解，也提示G-DHAP方案可能获得较好的疾病控制。但是需要更长的随访时间来进一步证实。

 

 

 

 

 

 

 

小 结

 

虽然目前MCL一线治疗在未来可能会发生重大变革，无化疗方案（Chemotherapy-free）在未来可能会逐步代替化疗方案，达到减低毒性、增加长期应用安全性的目标。但是考虑到无化疗方案的停药时机把握以及疾病缓解深度不足等问题，目前免疫化疗在一线治疗的地位仍然无法撼动。LyMa-101研究再次证实了免疫化疗可以取得非常理想的反应结果以及缓解深度，因此未来可以尝试奥妥珠单抗与其他药物进行组合的联合治疗。未来套细胞淋巴瘤的临床研究应根据疾病行为和生物学特征进行个体化治疗，加入新的治疗联合，使诱导更深缓解，实现MCL患者更好的生存获益。