细数CDK4/6抑制剂的昨天、今天和明天

CDK4/6抑制剂是近年来冉冉升起的抗癌“新星”，正在迅速改变激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌的治疗格局。在近日召开的第三届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会暨第十六届全国癌症康复与姑息医学大会上，复旦大学附属肿瘤医院黄亮教授系统回顾了CDK4/6抑制剂在治疗HR +乳腺癌患者中的应用，详情如下：
专家简介
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黄亮
副主任医师，医学博士
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤青年学组委员、秘书
主要聚焦乳腺癌的临床研究及转化研究
论文发表于Clin Cancer Res，Int J Nanomedicine等期刊
全国乳腺癌会议优秀论文一等奖
乳腺肿瘤支持治疗管理学院全国冠军

CDK4/6抑制剂的生物学基础

 

 

CDK4/6是Ras/MAPK、ER和PI3K/mTOR等多条促生长信号通路的共同下游靶点。CDK4/6抑制剂则是靶向CDK4/6 ATP结合位点的小分子抑制剂，能抑制CDK4/6与Cyclin D形成复合物，阻断ATP结合，从而切断上游生长信号，阻止细胞G1期至S期的转换。

 

CDK4/6抑制剂的昨天

 

 

目前全球有三款已上市的 CDK4/6抑制剂，分别为：palbociclib（国内已上市）、ribociclib（国内未上市）、abemaciclib（国内未上市）。

 

PALOMA-1是一项II期临床研究，比较来曲唑联合或不联合palbociclib在ER +/HER2-绝经后不适合手术的转移或局部复发乳腺癌患者一线治疗中的作用。研究纳入了165例患者，结果显示，与来曲唑单药相比，palbociclib联合来曲唑治疗将无进展生存期（PFS）从10.2个月提高到20.2个月，其副作用也在可控范围内。

 

PALOMA-1研究显示，palbociclib联合来曲唑在HR +/HER2-绝经后晚期乳腺癌一线治疗中取得了显著疗效，基于此结果，palbociclib在2015年2月首次获得了美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。PALOMA-1研究为后续CDK4/6抑制剂一系列研究的开展奠定了基础。

 

CDK4/6抑制剂的今天

 

 

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CDK4/6抑制剂联合AI

 

PALOMA-2是一项国际多中心、双盲、随机对照III期研究，该研究纳入666例未经系统性治疗的绝经后 ER+/HER2- 晚期乳腺癌患者，评估palbociclib联合来曲唑对照安慰剂+来曲唑治疗的疗效。其结果进一步验证了PALOMA-1研究的结论，联合组与对照组的mPFS分别为27.6 个月和14.5个月（HR=0.563，95% CI 0.461–0.687; p＜0·0001）。

 

MONALEESA-2是一项国际多中心、双盲、随机对照III期临床研究，该研究纳入668例绝经后HR+HER2-晚期乳腺癌患者，观察ribociclib联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑一线治疗的疗效与安全性。结果显示，ribociclib联合来曲唑组和安慰剂联合来曲唑组的mPFS分别为25.3个月和16.0个月（HR=0.568，95% CI, 0.457–0.704; log-rank p= 9.63*10-8）。MONALEESA-2研究是继PALOMA2后CDK4/6抑制剂在HR+HER-晚期绝经后乳腺癌治疗领域的又一扛鼎之作，再一次证实了CDK4/6抑制剂联合AI的显著疗效。

 

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CDK4/6抑制剂联合氟维司群

 

PALOMA-3是一项国际多中心、双盲、随机对照III期临床试验，该研究纳入521例绝经前/围绝经期/绝经后既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按照2：1随机分配至氟维司群+palbociclib组或氟维司群+安慰剂组。结果显示，与安慰剂+氟维司群相比，palbociclib+氟维司群联合治疗可显著延长患者的mPFS（11.2个月 vs. 4.6个月；HR, 0.50; 95%CI, 0.40-0.62）。遗憾的是，PALOMA-3研究总生存分析结果未达到预期的统计学显著性阈值，palbociclib+氟维司群组的中位OS为34.9个月，安慰剂+氟维司群组为28.0个月（HR 0.81, 95%CI，0.64~1.03; P = 0.09）。

 

MONALEESA-3研究是将CDK4/6抑制剂ribociclib与氟维司群联合，用于新发或既往内分泌治疗＞12个月后复发而未治疗的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者III期临床试验。结果显示，与氟维司群单药治疗组相比，ribociclib联合氟维司群组PFS从12.8个月延长到20.5个月。亚组分析结果显示，一线治疗的患者联合治疗组PFS长达33.6个月，氟维司群单药治疗组PFS为19.2个月（HR=0.546，95%CI :0.415-0.718）。而对于二线及早期复发的亚组，联合治疗组的PFS也显著高于氟维司群单药治疗组（14.6个月vs 9.1个月，HR=0.571, 95%CI: 0.443-0.737）。更令人鼓舞的是，ribociclib联合氟维司群在提高患者PFS的基础上，还显著延长了总生存（OS），降低死亡风险近28%。

 

MONARCH-2是针对内分泌治疗进展后HR+/HER2-晚期乳腺癌开展的一项Ⅲ期双盲随机对照研究，该研究共入组669例患者，旨在对比abemaciclib联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群的有效性和安全性。结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，abemaciclib联合氟维司群组患者的中位PFS为16.9个月，而氟维司群单药组为9.3个月（HR=0.536，95% CI：0.445-0.645；P＜0.001）。同时，abemaciclib联合氟维司群组OS相比氟维司群单药组提高了9.4个月， 两组OS 分别为46.7个月 vs 37.3个月（HR=0.757，95% CI：0.606-0.945；P=0.0137）。基于MONARCH-2研究的结果，abemaciclib于2017年9月获得FDA批准，与氟维司群联合用药，治疗内分泌治疗后进展的HR+/HER2-乳腺癌患者。

 

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CDK4/6抑制剂用于绝经前女性患者

 

MONALEESA-7是一项国际多中心、随机对照、双盲的III期临床研究，旨在评估ribociclib联合内分泌治疗（戈舍瑞林加一种芳香化酶抑制剂或他莫昔芬）对于绝经前晚期HR+/HER2-乳腺癌的疗效和安全性。研究共入组672例患者，结果显示，ribociclib联合内分泌治疗组中位PFS显著优于对照组（23.8个月vs13个月；HR0.55,95% CI：0.44-0.69，P＜0.0001）。

 

同时，MONALEESA-7 比预期更早达到了OS这一重要终点，在 192 名患者死亡后进行的一项预定中期分析中，生存期的显著延长达到早期疗效终止标准（中位OS分别为未达到与40.9 个月 [95% CI: 37.8-NE]；HR=0.712 [0.535-0.948]；P=0.00973）。在42个月时针对意向治疗人群（n=672） 进行的分析显示，ribociclib联合治疗组的总生存率高达 70.2%，而安慰剂联合内分泌治疗组仅为46.0%。

 

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CDK4/6抑制剂对比化疗

 

Young-PEARL研究是第一个在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中进行内分泌治疗与化疗比较的前瞻性、多中心、开放标签的Ⅱ期随机对照研究，184例患者随机分为palbociclib+依西美坦+亮丙瑞林组（92例） 和卡培他滨组（92例）。

 

中位随访17个月，palbociclib联合内分泌治疗组的疗效显著优于卡培他滨组，中位PFS分别为20.1个月和14.4个月（HR=0.659；95%CI：0.437-0.994；P=0.0469）。预先设定的亚组中既往未接受过化疗及无内脏转移的患者，palbociclib联合内分泌治疗组PFS均显著优于卡培他滨组。

 

PEARL研究是一项在绝经后AI治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中进行内分泌治疗与化疗比较的多中心、开放标签的、III期随机对照研究，共纳入37个中心601例患者。中位随访13.5个月时， palbociclib联合氟维司群组和卡培他滨组的中位PFS分别为7.5个月和10个月（HR=1.09；95%CI：0.83-1.44，P=0.537），差异无统计学意义。

 

Young-PEARL和PEARL两个相似的临床研究，均为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与卡培他滨单药治疗HR+HER2-晚期乳腺癌的疗效对比，却取得了截然相反的结果。究其原因，可能与两个临床研究入组人群特征有关。Young-PEARL研究入组患者均为AI相对敏感人群，晚期一线治疗患者占（50%），而PEARL研究入组了约80%二线及以上的患者，既往AI耐药患者占70%，氟维司群耐药患者占28.8%。

 

CDK4/6抑制剂的明天

 

 

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待解决的问题

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耐药机制

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未来发展方向

  

1） CDK4/6抑制剂应用于新辅助治疗

 

neoMONARCH是一项评估abemaciclib联合一种非甾体芳香化酶抑制剂作为新辅助治疗的Ⅱ期临床研究。结果显示，用药两周后，abemaciclib联合阿那曲唑可以显著降低肿瘤组织Ki-67的表达。

 

PALLET是一项多中心随机Ⅱ期临床研究，旨在评估palbociclib联合来曲唑新辅助治疗ER+HER2-绝经后早期乳腺癌患者的疗效。结果显示，与单药来曲唑相比，联合CDK4/6抑制剂可以明显提高对于恶性肿瘤增殖标记物Ki67的抑制，使更多患者达到细胞周期停滞状态，但并没有增加临床缓解率，副反应方面联合用药尚可耐受。

 

FELINE是一项多中心的随机对照研究，主要评估不同剂量周期的ribociclib联合来曲唑对比来曲唑单药新辅助治疗ER+早期乳腺癌术后获得PEPI=0的情况。研究共纳入120例临床分期为II/III期且肿瘤>2cm且ER+>66%且HER2-的绝经后乳腺癌患者，结果显示，在II/III期ER+乳腺癌中，ribociclib+来曲唑对比来曲唑单药新辅助治疗，未能使更多患者PEPI达到0分。

 

2） CDK4/6抑制剂应用于辅助治疗

 

monarchE是一项随机、开放标签的多中心III期临床研究，探索了CDK4/6抑制剂abemaciclib联合标准辅助内分泌治疗高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疗效和安全性。中期分析结果显示，abemaciclib联合标准辅助内分泌治疗较单独使用标准辅助内分泌治疗显著改善了患者的无浸润性疾病生存期（IDFS），降低了25%的复发风险（HR：0.747；p = 0.0096）。这一结果有望改变早期乳腺癌治疗的模式。

 

PALLAS是一项国际多中心、开放标签、随机对照III期临床研究，旨在评估palbociclib联合标准辅助内分泌疗法对于早期浸润性（II期和III期）HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性。遗憾的是，该研究没有达到iDFS的主要终点，长期随访仍将按计划进行。

 

NATALEE是一项多中心、开放标签的随机对照III期临床研究，旨在评估ribociclib联合内分泌治疗作为辅助治疗在HR+、HER2-早期乳腺癌患者中的疗效和安全性，研究计划入组4,000例HR+、HER2-、绝经前或绝经后、解剖学分期为Ⅱ~Ⅲ期的早期乳腺癌患者。与PALLAS和MonarchE两项研究入组的高危人群相比，NATALEE入组人群相对中危，该试验的研究结果尚未公布。

 

PENELOPE-B是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，在新辅助化疗后仍残余侵袭性病灶的高复发风险 HR+、HER2-早期乳腺癌患者中开展，旨在评估术后至少5年标准辅助内分泌治疗基础之上联合1年的palbociclib或安慰剂的疗效和安全性。该研究未能达到改善IDFS的研究终点。

 

3） CDK4/6抑制剂治疗进展后的继续使用

 

TRINITI-1研究显示内分泌难治性、末次治疗≥4个月后既往使用CDK4/6抑制剂出现进展的患者，接受CDK4/6抑制剂联合依维莫司及依西美坦治疗，24周时临床获益率为41.1%，超过了预定义的主要终点阈值（>10%），总体人群mPFS达到5.7个月，ESR1野生型及PIK3CA野生型患者的mPFS甚至达到了9.9个月，强调了生物标志物策略在治疗选择中的重要性。

 

4） CDK4/6抑制剂应用于其他乳腺癌亚型

 

  • HR+/HER2+晚期乳腺癌

 

MonarcHER是一项多中心、随机对照II期临床研究，纳入了既往至少接受2种抗HER2治疗、未接受过CDK4/6抑制剂和氟维司群治疗的晚期HR+/HER2+乳腺癌患者，旨在评估abemaciclib+曲妥珠单抗±氟维司群对比曲妥珠单抗+化疗的疗效。结果显示，abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群的中位PFS为 8.32个月，对比传统曲妥珠单抗+化疗的中位PFS 5.69个月，显著提升了2.6个月。abemaciclib+曲妥珠单抗组相比曲妥珠单抗+化疗，PFS上并无差异，分别为5.65 个月vs. 5.69个月。MonarcHER研究结果表明，三药方案abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群在HR+/HER2+晚期乳腺癌抗HER2失败后，相较于曲妥珠单抗+化疗能够显著延长患者的PFS。

 

  • 三阴性乳腺癌

 

Trilaciclib是一种首创、短效CDK4/6抑制剂，一项多中心、随机、开放标签的II期临床试验探索了trilaciclib联合化疗治疗转移性三阴性乳腺癌的疗效。结果显示，trilaciclib+化疗较单独化疗在骨髓抑制终点上并没有得到改善，但是患者的OS得到了明显改善，可能的原因有偶然特定研究的结果，或可能受小样本量的限制，或总生存数据还不成熟，有待进一步研究。

 

小结

 

 

  • 联合CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌是乳腺癌治疗的一大进展；

  • 在内分泌治疗中加入CDK4/6抑制剂似乎对于HR+/HER2-转移性乳腺癌所有临床病理亚组均有获益；

  • CDK4/6抑制剂已进入广泛的临床实践并成为HR+/HER2-转移性乳腺癌标准初始治疗；

  • 临床和转化研究表明，CDK4/6抑制剂的耐药机制存在异质性；

  • 关于CDK4/6抑制剂在乳腺癌中的最佳应用，仍有许多需要了解的地方；

  • 许多正在进行的临床和转化研究有助于回答一些重要问题，例如：对CDK4/6抑制剂治疗的应答和耐药；治疗顺序及药物顺序对早期乳腺癌的影响；联合策略以及CDK4/6抑制剂在其他乳腺癌亚型中的作用等。