面临淋巴瘤造血干细胞移植应用困境，血液医生如何破局？
全国第八届血液肿瘤大会于2020年10月16日-10月18日顺利结束，各位专家们百花齐放百家争鸣，为大家带来一场学术盛宴。
来自中国医学科学院血液病医院的邹德慧教授为大家带来了“我国淋巴瘤造血干细胞移植应用的困境与突破”的讲题，本文综合整理自本讲题内容，以飨读者。
厚积薄发，中国仍需努力
根据国际骨髓移植登记库的数据来看，美国造血干细胞移植的主要方式是自体干细胞移植（Auto-SCT）为主，2018年登记数据显示Auto-SCT为14006例，异体造血干细胞移植（Allo-SCT）为9028例；欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）2019年度报告同美国类似，近20年来自体造血干细胞移植（ASCT）大幅增加，其中多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的占比超过80%。而我国与欧美不同，以Allo-SCT为主，同期登记数据显示Auto-SCT为2723例，Allo-SCT为9597例。
同时考虑到发病人数，中国的淋巴瘤ASCT的人数和比率依然远低于欧美国家，仍有较大发展空间。
调查显示，中国淋巴瘤患者5年生存率约30%，欧美则高达60-70%。在国内，北京肿瘤医院的数据显示5年生存率达到62%，接近欧美发达国家水平，主要得益于两个方面：一是建立和不断完善包括造血干细胞移植的规范、整体治疗策略，二是诸多的新药临床试验。
中国医学科学院血液病医院近年研究结果一览
增强免疫化疗+APBSCT治疗初治、年轻、高危侵袭性B淋巴细胞瘤
该研究入组的63例患者，入组条件包括：≤65，具备至少一项高危因素；淋巴瘤国际预后指数（IPI）或根据年龄调整国际预后指数（aaIPI）评分高危或高危组，双表达淋巴瘤（DEL）/双重打击淋巴瘤（DHL），ki-67≥80%，中期（3-4疗程后）PET-CT评价疗效未达完全缓解（CR）。参与者中位年龄40（14-63）岁。
研究结果发现，患者移植前的CR率为84.1%（53/63），移植后57例（90.5%）患者取得CR，中位随访50个月后发现2年无进展生存期（PFS）平均85.3%，2年总生存（OS）率92.1%，5年PFS和OS分别为92.8%和83.5%。
aaIPI 是OS不良预后因素；骨髓侵犯（骨髓病理检测淋巴细胞侵犯）是PFS和OS的不良预后因素。
MCL年轻患者研究
研究人员通过入组方案（图2）治疗30例患者，其中56.7%（17/30）患者进行了ASCT，诱导反应率为100%，CR+CRu比例高达86%。随访截止至2020年8月，中位随访45.5个月。3年PFS和OS分别是74%和96%。
外周T细胞淋巴瘤自体造血干细胞移植临床分析
研究包含外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-U）16例、血管免疫母细胞淋巴瘤（AITL）4例、ALK阴性的间变大细胞淋巴瘤（ALCL）3例和肝脾T细胞淋巴瘤2例。2例肝脾T细胞淋巴瘤患者均为IV期B病例，联合化疗后获得CR1并行ASCT巩固治疗，但均于移植后12月内早期复发、死亡。其余患者CR1期ASCT组（17例），3年OS为80.2%±10.4%，CR2期ASCT组（6例）3年OS为50.0%±20.4%；无骨髓侵犯组（14例）3年OS为84.4%±10.2%，骨髓侵犯组（9例3年OS为53.3%±17.3%）。近期进一步对比分析了CR1期患者ASCT和化疗的疗效，接受ASCT治疗和化疗患者的4年PFS分别为59.8和32.4%，4年OS分别为67.7%和44.4%。
淋巴母细胞淋巴瘤患者自体造血干细胞移植的临床分析
30例高危淋巴母细胞淋巴瘤患者，诱导阶段采用急性淋巴细胞白血病的整体治疗方案治疗后获得CR，后续ASCT强化巩固治疗能明显提高生存率，5年PFS和OS均高达77.8%。
淋巴瘤患者参照GBC/GBM方案序贯ASCT治疗的研究
2016年开始，中国医学科学院血液病医院对淋巴瘤患者观察了GBC/GBM替代预处理方案效果，安全性类比经典的BEAM/BEAC方案；一线ASCT中MCL、DLBCL、PTCL的两年的PFS均接近或超过90%，而二线ASCT中霍奇金淋巴瘤（HL）疗效最好（2年PFS 82%），DLBCL疗效也较满意（2年PFS 67%）。
如何提高ASCT移植治疗疗效？
《造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识》（2018版）提到，DLBCL造血干细胞移植的适应证：
· 年轻高危DLBCL，ASCT可作为一线巩固治疗策略；
· 挽救治疗敏感的原发或原发复发/难治[一线诱导治疗反应部分缓解（PR）、病情稳定（SD）或疾病进展（PD）]的DLBCL，ASCT应为适合患者标准的巩固治疗策略。
对于DLBCL：NCCN指南推荐ASCT用于二线治疗。
影响移植患者生存的因素有哪些呢？
早期复发/难治淋巴瘤
相关研究表明，早期复发/难治者，即aaIPI评分高、一线R治疗和挽救治疗未获得CR/CRu（图3），较晚期复发者生存率明显下降，采用Rituximab治疗能改善患者生存率。
移植前PET/CT缓解状态
有研究选取105例DLBCL/TFL，移植前PET阳性49例（47%），阴性56例（53%），其中PET阳性vs. PET阴性，4年PFS分别为32%和64%（P=0.0002），4年OS分别为56%和75%（P=0.025），因此，患者取得CR后应尽早进行ASCT。
其他生物学标记物： MYC+、R/R DEL和DHL的患者PFS和OS明显较下降（图4）。
总结影响挽救性ASCT疗效的可能因素：
既往化疗未曾获得CR，特别是原发耐药患者；
1年内复发（早期复发）；
症状性复发且LDH高；
挽救化疗后PET阳性，特别是Deauville5分者；
伴有高危细胞遗传学/分子学异常的患者。
传统挽救治疗方案和新药的博弈
新药时代提供了更多的手段，使患者有机会获得CR后进行ASCT。2018年，美国接受二线挽救性ASCT治疗的DLBCL患者较往年减少了45%，这可能是由于二线挽救治疗后未达CR的患者选择进行CAR-T治疗（图5）。
那么，对于移植前PET/CT+PR的对化疗敏感的复发DLBCL患者，ASCT治疗效果研究如何呢？
2020年ASCO年会上来自国际骨髓移植登记处研究结果发现。调整后的5年PFS和OS在早期化疗失败组（ECF）和晚期化疗失败组（LCF）没有明显差异，5年的累积复发率在两组也同样相似（图6）。5年的PFS率两组均为41％；而5年的OS率分别是51％比63％。提示对挽救治疗敏感的患者，即使挽救治疗未能达到CR，挽救性ASCT巩固治疗仍然是目前标准的巩固治疗策略。
对于这部分患者，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐可选择CAR-T治疗。但因CAR-T治疗花费高、安全性有待提高，如何选择这类患者的挽救治疗方案， ZUMA-7研究也正在进行探索（图7）。
患者的入组标准：既往接受过包含蒽环类和利妥昔单抗的治疗，排除不能耐受一线化疗的患者。
Tips
难治的定义：a.一线治疗后最佳疗效为PD；b.至少2周期一线化疗后最佳疗效为SD；c.至少6周期化疗后最佳疗效为PR且活检证实有肿瘤残留，或1年内PD；
复发的定义：既往获得CR，但1年内复发且有活检证实。
对于早期复发难治或多线DLBCL复发难治的患者，我们正在尝试CAR-T（CNCT19）结合ASCT，相较于同期单独CNCT19治疗（CR 率约40%），接受ASCT序贯CNCT19输注的患者CR率（71.4%）显著更高。且其安全性可控。
ASCT后DLBCL患者的维持治疗：DLBCL患者无论是复发/难治还是初治的高危患者，均不推荐应用Rituximab作为一线治疗。
在一线治疗的选择上，NCCN指南去除了ASCT，可能是因为近十年来的四个随机对照研究的结果为阴性（表1），但是不是意味着它就失去了价值？尤其是在我国，目前大家的焦点集中于R-CHOP+新药X的研究上，但其实目前还处于一个困境当中，没有明确的结果，回顾既往的研究，亚组分析如真正高危患者、MYC IHC+以及DPL患者一线的ASCT仍能明显提高患者的疗效。
对于中国的淋巴瘤患者而言，ASCT十分安全并且费用可控，我国新药可及性比欧美等发达国家低得多，且等到复发难治阶段患者已经没有经济条件接受ASCT，因此对于我国年轻高危的DLBCL患者一线的ASCT治疗有它的价值和地位。
对于FL（滤泡淋巴瘤），早期复发FL生存结局不良，因此，早期进行ASCT后生存获益更为显著。
对PTCLs患者而言，一项纳入了82例患者的回顾分析发现，化疗敏感及缓解时期进行ASCT与3年OS密切相关，其中化疗敏感的为58%：化疗不敏感的为36%。同时，近年来多个研究显示获得CR后ASCT获得更佳的长期生存。
造血干细胞治疗在HL中应用如何？
· 对于初治未能达到CR或挽救治疗敏感差的患者，ASCT是合适的适应证；
· 一线治疗后早期复发（＜12个月）的患者疗效和预后差；
· 移植前PET/CT阴性患者预后良好；
· ASCT后巩固治疗（如BV）是提高疗效的方法之一，特别是早期复发/进展的高危患者；
· ASCT后复发的患者推荐RIC-allogenic SCT。
· 由于价格更亲民，我国对PD-1单抗在ASCT前后治疗的探索更加常见。
最后邹教授总结：
与多发性骨髓瘤类似，我们已经进入了新药时代，但是传统的治疗并不能被新药完全取代，更好的结合这些手段能取得更好的疗效，即使在新药时代，ASCT也在疾病的整体治疗中扮演者重要的角色。不同疾病ASCT的获益有差别，特别是NHL是一类高度异质性的疾病，故需进一步按亚型及治疗时机分析。
