如何精准应用PARP抑制剂？最新ESMO官方建议来了

在全球，每年被诊断为高级别浆液性卵巢、输卵管、腹膜癌（HGSC）的女性约有25万。肿瘤细胞减灭术以及以铂类/紫杉类为基础的联合化疗是其传统标准治疗方法，但平均5年生存率仅为30%。PARP抑制剂（PARPi）的出现，重塑HGSC复发和一线治疗格局。

 

同源重组缺陷（HRD）是HGSC的常见特征，并与PARPi治疗敏感性密切相关。HRD检测有助于优化PARPi在HGSC中的应用，筛选出PARPi最大获益人群。但目前检测方法不一，临床应用具有争议。

 

近期，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布了最新“卵巢癌HRD和PARP抑制剂获益标志物检测建议”[1]，就HRD检测在HGSC中的临床应用给出实用性建议。医学界小编就相关主要内容进行整理，供大家参考、学习。

 

 

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HRD检测定义

 

虽然直接检测同源重组修复（HRR）基因是检测HRD的理想方法，但目前为止，临床应用以及临床研究中提到的HRD检测均指的是检测与HRD表型以及HRR缺陷相关的基因型（基因突变/甲基化或基因组瘢痕），而非HRR本身。大多数用于筛选PARPi获益人群的HRD检测也只是间接识别HRD癌症（图1）

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HRD检测方法

 

目前，HRD检测方法主要有三类：① HRR基因检测；② 基因组瘢痕检测；③ 以及功能检测。

 

 

HRD检测方法推荐意见总览

 

HRR基因检测

 

  • BRCA突变检测[胚系、肿瘤（胚系和体细胞）、体细胞]可有效筛选出PARPi治疗获益最大的卵巢癌患者，临床有效性较好；

 

  • 目前尚无充足证据支持单个或非BRCA HRR基因检测预测PARPi获益的临床有效性；

 

  • 目前尚无充足证据支持BRCA1或RAD51C启动子甲基化预测PARPi获益的临床有效性。

 

基因组瘢痕检测

 

  • 纳入GIS或LOH评分的HRD检测可筛选出BRCA野生型、铂敏感型患者，某些情况下最大化获益于PARPi；

 

  • 目前尚无充足证据基于突变特征的全基因测序可预测PARPi获益的临床有效性；

 

  • 临床前研究证据显示，基于突变特征的全基因测序可能在识别具有HRD的癌症（卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌）方面具有有效性。

 

功能检测

 

  • 目前尚无充足证据支持功能检测可有效预测PARPi治疗应答，但临床前研究结果显示功能检测在实时评估HRD方面具有一定的前景。功能检测联合HRR基因检测以及基因组瘢痕检测的潜力值得进一步研究探讨。

 

 

HRD检测方法的关键证据总结见表1。

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HRD检测临床应用

 

 

HRD检测临床应用推荐意见总览

 

  • 采用PARPi一线维持治疗的HGSC患者推荐常规进行胚系/体细胞BRCA突变检测；

 

  • 一线维持治疗时，可采用基因瘢痕检测筛选PARPi无获益的野生型BRCA突变患者；

 

  • 铂敏感复发患者维持治疗，可采用BRCA突变检测和基因瘢痕检测预测PARPi获益可能性。

 

 

PARPis已获欧洲药品管理局（EMA）和/或美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于以下三种情况的HGSC治疗：

 

（1）铂敏感晚期患者的一线维持治疗；

（2）铂敏感复发患者二线维持治疗；

（3）BRCA突变（奥拉帕利/卢卡帕利）或HRD检测阳性（尼拉帕利）HGSC二线及后线单药治疗。

 

具体获批应用情况见表2。

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总结：最佳HRD标志物仍需进一步研发

 

肿瘤的不断发展和变化是精准治疗时代面临的一大挑战。现有的HRD检测方法难以提供实时、动态的数据，仅对样本获取的当时有效。无论是基因检测还是基因组瘢痕检测获得的均是过去的突变状态数据，而过去的突变状态可能并不能代表现阶段的同期状态。共识推荐：仍需研发更佳的HRD标志物以解决肿瘤不断演变的问题，提供实时的细胞/肿瘤细胞有效修复HRR相关 DNA损伤的情况。

 

参考文献

[1] R.E.Miller, A.Leary, C.L.Scott, et al. ESMO recommendations on predictive biomarker testing for homologous recombination deficiency and PARP inhibitor benefit in ovarian cancer. Annals of Oncology. Available online 28 September 2020.