BV联合Nivolumab 使在老年HL患者中开展无化疗方案成为可能

霍奇金淋巴瘤（HL）是一种恶性血液系统疾病，经过有效治疗后部分患者可达到治愈。但与年轻患者相比，年龄＞60岁的老年患者治疗总体缓解率低，生存期短，并存在更多治疗相关不良反应。近年来免疫治疗如PD-1抑制剂、Brentuximab vedotin等在复发难治HL患者中展现出显著治疗效果。近日，Lancet Haematology 杂志发表的一项临床研究结果显示BV联合Nivolumab的免疫治疗，对老年初治HL患者安全有效。

研究背景

尽管HL多见于年轻患者，但另一个发病高峰出现于＞60岁的老年患者，占整体发病人数的15~35%。老年患者对HL标准化疗方案多不耐受，缓解率率低于年轻患者。近年来2类新型非化疗药物进入HL的标准治疗中。一类是靶向CD30的抗体药物偶联物Brentuximab Vedotin（BV），另一类是免疫检查点抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab。在复发难治HL患者中，BV或Nivolumab单药治疗均达到了良好的疗效。该临床研究探讨了在不能耐受标准HL化疗方案的老年患者中应用BV联合Nivolumab治疗的安全有效性。

研究方法

研究者开展了单臂、多中心、II期临床研究（ACCRU），在8个临床中心进行。纳入对象为年龄≥60，或年龄＜60岁合并心脏射血分数＜50%，肺弥散功能＜80%或肌酐清除率介于30~60%，不适于标准化疗方案，或拒绝行标准化疗方案的初诊HL患者。患者ECOG评分均在0~-2分之间。药物剂量方面，患者接受1~8mg/kg（上限为180mg）的BV联合3mg/kg的Nivolumab进行治疗，每21天一个疗程，共计8个疗程。主要研究终点为总体缓解率（ORR），包括8个疗程结束后达到完全代谢缓解（CMR）及部分代谢缓解（PMR）的患者。该研究注册编号为NCT02758717。

图1 研究设计

研究结果

2016年5月13日至2019年1月30日，该研究共纳入46例患者。中位年龄75，其中2例患者年龄<60岁。共35例患者按规定完成整体治疗。46例患者中，22例（48%）的患者达到CMR，6例患者达到PMR，ORR为61%。

表1 患者治疗效果

该临床研究中位随访时间21.2个月。截至2020年1月8日，46例患者中32例（70%）未出现疾病进展，43例（94%）仍然存活。中位缓解持续时间及中位生存期（OS）均未达到。中位无进展生存（PFS）为18.3个月（95% CI 12.7~NR），达到CMR的患者中位无进展生存期未达到（95% CI 11.1~NR），但达到PMR的患者则为6个月（5.9-NR）。

图2 患者PFS

2019年10月11日，在8疗程后进行了中期评估，在25例可评估患者中，13（52%）例患者达到CMR，3例（12%）达到PMR，ORR达64%（95% CI 43~82）。但由于中期评估未能达到预计标准，该临床研究于2019年10月14日停止。

46例患者中37例出现3级及以上不良反应（AEs），其中30例患者不良反应可能与治疗药物相关。14例患者在治疗过程中出现了16次剂量调整，主要原因是治疗相关神经毒性；22例患者出现周围神经病变，其中5例达到3级AEs。4级AEs包括氨基转移酶升高（46例患者中出现1例[2%]）、脂肪酶或淀粉酶升高（2例[4%]）和胰腺炎（1例[2%]）。1例（2%）患者死于心脏骤停，可能与治疗有关。

表2 不良事件

研究结论

尽管该研究中期评估未达标，但在不能耐受标准化疗方案的老年初治HL患者中，BV联合Nivolumab显示出了有效性和良好的耐受性。未来通过优化药物剂量和治疗方案，可使得在老年HL患者中开展无化疗方案成为可能。

参考文献

Cheson BD, Bartlett NL, LaPlant B, et al. Brentuximab vedotin plus nivolumab as first-line therapy in older or chemotherapy-ineligible patients with Hodgkin lymphoma（ACCRU）: a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020 Oct 1:S2352-3026（20）30275-1.