国际大咖带你了解复发或难治性AML的治疗策略
数十年来，复发难治性急性髓系白血病（AML）的治疗一直是临床面临的挑战。尽管进行了大量的临床研究，但结果始终不尽如人意，5年总生存率（OS）仅为10%（ECOG-ACRIN研究）。再次完全缓解（CR）后异基因造血细胞移植（Allo-HCT）治疗仍然是少数具有治疗潜力的方案选择。但是，最近几种新药的获批改变了AML患者延续近半个世纪的治疗方法。这种新的方式为重新探索复发难治性AML的治疗提供了机会。近日，纪念斯隆凯特琳癌症中心的Susan DeWolf 教授和Tallman教授通过具体的案例，分享了复发难治性AML患者的治疗策略，并发表在《血液》（Blood）杂志的How I Treat系列，【肿瘤资讯】小编特此整理，以饕读者。
图1 复发或难治性AML患者治疗的策略
复发难治性的精确定义
面对不断变化的缓解标准，对复发和难治性疾病的精确定义十分重要，原发难治性疾病（PRD）目前尚无统一的定义。研究者认为PRD，也称为初始诱导失败（PIF），是一种持续白血病状态，在至少两个疗程的强化诱导治疗后，幼稚细胞数超过5%，这也是2017年ELN指南提出的标准。但是5%的标准已经过于陈旧，目前已不仅依赖于从形态学方面检测微小残留疾病（MRD）的存在。在以Venetoclax为基础的非强化疗方案和靶向治疗日益兴盛的时代，基于最新的前瞻性数据，研究者倾向于使用去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷，联合Venetoclax进行2疗程治疗，后续根据患者的缓解情况进行方案的调整。就靶向治疗而言，患者的中位缓解时间通常超过2个月，确定治疗失败也是一个很大的挑战，研究者一般会延用治疗方案直至疾病进展为止。
图2 基于ECOG-ACRIN研究长期随访（1984-2008）结果：OS和持续CR
复发疾病主要分为两类：骨髓或髓外明显的形态学复发、初始清除后MRD的再次出现。采用流式细胞术或母细胞表型分析对患者进行定期的骨髓评估，可以监控患者的疾病复发情况。在一些分子水平突变亚型，例如NPM1突变型AML中，MRD与较高的复发率相关。然而，也需要进一步研究，来阐明MRD检测的技术与异常克隆检测的临床意义，其中一些克隆可能是白血病前病变，而不是复发的潜在因素。
表1 ELN指南修正的复发难治性AML的定义
预后因素
首次完全缓解（CR）的持续时间是AML患者复发的主要风险因素，在首次诱导治疗后1年内复发的患者预后最差。其他孤立因素，例如年龄、细胞遗传学诊断、某些分子特性如FLT3 内部串联重复（ITD）突变状态和既往Allo-HCT治疗史，在患者的疾病进展中也发挥了作用。EPI和GOELAMS为2种主要的预后评分系统，对复发后的患者预后进行很好的分层。
病例1：早期复发的年轻AML患者
患者基本病情及治疗过程
女性，年龄30，平素体健，患有AML和髓外疾病，在强化诱导治疗和巩固化疗后仅2个月复发。患者最初表现为宫颈腺病，白细胞计数（WBC）为322 K/μL，急需行白细胞去除术。骨髓象显示，骨髓中含有90%的异常骨髓幼稚细胞（CD34+、CD11b+、CD15+、CD33+、CD117+、CD123+、HLA-DR+）。进一步分析发现，患者存在DNMT3A突变，核型正常。PET-CT检测结果显示，局限于宫颈和盆腔的淋巴结FDG增高；腰椎穿刺鞘内化疗证实无恶性脑脊液细胞。
患者接受阿糖胞苷+柔红霉素（90mg/m2）诱导治疗，1个月后患者的骨髓MRD呈阴性。患者选择不进行移植治疗，并采用高剂量阿糖胞苷（HiDAC）进行4个疗程的巩固治疗。然而，治2个月后患者的宫颈腺病复发，骨髓检查显示55%的幼稚细胞与与原发疾病具有相同的表型和突变类型。患者很快接受MEC诱导（mitoxantrone/etoposide/阿糖胞苷）治疗，通过流式细胞术检测MRD（白细胞计数1.8%）显示其再次达到形态学CR，继而患者行Allo-HCT治疗，并治疗1年内达到持续CR。然而，鉴于患者接受了移植治疗，并首次缓解短暂，其长期预后仍然不确定。
经典HiDAC的方案正在逐渐被替代
对于年轻患者的早期复发，在没有明确的靶向突变的情况下，强化疗诱导治疗后联合Allo-HCT是标准的治疗方案。HiDAC的早期治疗研究始于1980s，但由于临床研究证实减低剂量阿糖胞苷（1.5~2g/m2）方案与经典的HiDAC（3g/m2）方案的疗效相似，经典的HiDAC已被较少运用，从而减低治疗中产生的毒性。目前研究者往往考虑采用MEC和FLAG-IDA的治疗方案。
靶向治疗在FLT3突变患者治疗中的运用
近30%的AML患者存在FLT3突变，小分子抑制剂的发展为FLT3突变患者提供了新的治疗模式。近期，随机、Ⅲ期临床研究ADMIRAL，探索了FLT3抑制剂Gilteritinib治疗原发性难治或首次复发的FLT3突变AML患者的安全性及疗效性。该研究结果的发布不仅成为2018年Gilteritinib治疗复发或难治性FLT3突变患者的获批依据，同时也改变了此类患者的标准治疗格局。Gilteritinib单药治疗患者的中位总生存（OS）为9.3个月，而诱导化疗（低剂量阿糖胞苷、阿扎胞苷、MEC或FLAG-IDA）组的中位OS仅为5.6个月。生存期较长的2个亚组为FLT3-ITD阳性的患者（中位OS为7.1个月 vs 4.3个月）和具有某些多重突变的患者，如NPM1和DNMT3A（中位OS为10.8个月 vs 8.9个月）。基于上述，如果病例1患者为FLT3-ITD 阳性，后续应该如何治疗是值得探讨的问题。在ADMIRAL研究的指导下，考虑患者的临床病程和疾病生物学特性，如果患者在首次复发时出现FLT3突变，研究者推荐使用Gilteritinib代替强化化疗方案进行治疗。
病例2：首次诱导治疗失败的案例
患者基本病情及治疗过程
男性，年龄52，无明显病史，临床表现为呼吸短促。经血常规检测为贫血，血红蛋白6.2 g/dL，外周血中出现幼稚细胞。经骨髓活检和细胞遗传学分析确诊为AML，核型[46,XY,inv（3）（q21q26）]，无其他相关突变，预后很差。患者最初幼稚细胞比例持续>70%，并接受阿糖胞苷联合柔红霉素诱导治疗。随后进行了经典的HiDAC治疗，但在后续的骨髓评估中仍有33%的幼稚细胞。在临床试验失败后，患者再次接受MEC诱导治疗，疾病继续恶化。最终，在诊断8个月后，患者接受了2个疗程的阿扎胞苷联合Venetoclax治疗，经流式细胞术检测MRD呈阴性，达到CR。患者随后行了Allo-HCT治疗，2年来病情持续缓解。
以BCL-2抑制剂为基础的联合方案正在改变初治AML患者的治疗格局
该患者属于PIF类，在经过至少2个疗程的强化疗后仍未达到CR。口服BCL-2抑制剂Venetoclax 联合HMAs（Decitabine或阿扎胞苷）或低剂量阿糖胞苷（LoDAC）方案的出现，正在迅速改变初治AML的治疗格局。Venetoclax联合HMAs治疗新诊断的不符合标准诱导治疗条件的老年AML患者，药物显著的协同作用达到了超过70%的应答率。此外，该疗法通常耐受性良好，并不局限于有特定突变的患者，通常可以在第一个疗程后调整为门诊治疗。
该联合疗法的特点为患者可以在1~2疗程内快速达到缓解，临床上通常在治疗1疗程后进行骨髓评估。在一些患者中，由于细胞计数恢复时间的延长，研究者会将Venetoclax的用药时间从28天缩短到21天，甚至14天。
移植治疗的选择及复发后的治疗策略
对于符合移植条件的患者，建议在治疗1~2疗程后实行移植，最佳Allo-HCT治疗时机为患者达到CR。但是对于复发难治的患者，很难达到MRD阴性，考虑到移植治疗的潜力，可以在适当的患者中（即使未达到CR）进行移植治疗。如果移植不是治疗中的预期的方案，可以选择Venetoclax联合HMAs进行治疗直至疾病进展。
如果该患者在移植后最终出现复发，应该如何进一步治疗，也是值得关注的问题。临床试验目前是移植后复发公认的治疗选择，除非患者存在可以进行靶向治疗的相关突变。对于CD33+的患者，Gemtuzumab是一种治疗的选择，但也有发生静脉闭塞疾病的风险。因此，研究者倾向于选择其他的治疗方法，如HMAs、细胞治疗（如DLI）、两者联合、或在患者再次达到CR后，对合适的患者进行新供体Allo-HCT的二次移植。
病例3 高龄IDH+ AML患者复发后的治疗策略
患者基本病情及治疗过程
女性，年龄86，骨髓活检结果显示，幼稚细胞占比64%，细胞遗传学检测提示，明显的5q缺失，无分子水平异常。确诊为AML并接受阿扎胞苷治疗，患者经治疗，2年内持续缓解，直至出现30%~40%的幼稚细胞比例，以及全血细胞减少症恶化。分子学评估发现了IDH1突变，随即使用500mg/d的Ivosidenib（已于近期FDA获批）进行诱导治疗。期间定期对患者进行骨髓的评估，而对于老年患者，则尽量减少侵入性检查。由于血细胞计数正常，外周血中没有可检测到的疾病，我们仅通过临床评估和全血细胞计数来监测患者的病情改变。几周后，患者外周血细胞指标开始好转，并在复发1年后持续使用Ivosidenib进行治疗，目前疾病稳定。
靶向治疗时代，AML复发患者的治疗选择
AML的克隆进化原理现已确立，在靶向治疗的时代，在患者复发时进行完整的分子学检测十分重要，一般IDH和FLT3突变状态是需要被重点关注的。Ivosidenib和Enasidenib分别是针对IDH1和IDH2突变的新型口服药物，并被列入2019年复发或难治性AML患者的NCCN指南中。Ivosidenib于2018年发表的第一阶段临床研究，成为其FDA的获批依据。该研究结果显示，复发或难治性AML患者的CR率达21.8%，中位缓解时间为9.3个月。IDH2突变的患者，接受Enasidenib治疗同样达到了令人鼓舞的结果。但是，Enasidenib和Ivosidenib的治疗均与IDH分化综合征的风险相关，类固醇通常是有效的应对方案。如果患者在使用类固醇治疗超过48小时后，症状持续恶化，或者需要住院治疗，一般研究者应停止靶向治疗，而采取保守治疗的策略。
靶向治疗的耐药性
虽然病例3对Ivosidenib治疗的反应良好，但不排除在后续的治疗过程中产生耐药的可能。已有详细的研究表明，在接受IDH抑制剂治疗的患者中发现了新的IDH突变，或者原有IDH突变中发生第二位点突变，这是一种新的抗性机制。另外，在一些患者中，出现耐药是由于在抗IDH治疗后，出现的非IDH突变。FLT3或其他关键信号通路（如RAS/MAPK）的突变已被确定为FLT3抑制剂的一种耐药机制。此外，并不是所有复发患者的克隆都有特定的突变，这也限制了靶向治疗的效果。将靶向治疗与其他药物（如HMAs）结合可能是克服某些疾病耐药性的有效方法。
总结
表2 复发性或难治性AML患者新的靶向治疗方法
如表2所述，对于达到CR超过6个月后首次复发的年轻和/或fit患者，一般采用细胞毒性化疗的方法；然而，如果患者存在FLT3-ITD突变，倾向于使用Gilteritinib进行治疗。如果患者在达到CR后6个月内复发，治疗方法则取决于疾病的生物学特性：如果患者存在不良的细胞遗传学或分子生物学异常，可以选择使用靶向药物治疗，或者使用HMA/LoDAC 联合 Venetoclax进行治疗，来替代高强度化疗。如果患者年龄较大，耐受性差，为PIF或多次复发，可以也使用HMA/LoDAC + Venetoclax治疗，除非患者存在靶向性突变，可以选用适当的靶向药物进行治疗。
对于复发或难治性AML的有效治疗，是血液学家不断求索的目标。推荐使用有效的口服靶向药物，避免高强度化疗和减少长期住院率，预防复发，以提高患者的生活质量，是AML临床治疗的目标。随着分子遗传学进展、靶向药物的研发和各种联合方案的蓬勃发展，AML的治疗已经进入了新的医学时代。
参考文献
DeWolf Susan,Tallman Martin S,How I treat relapsed or refractory AML. Blood, 2020, 136: 1023-1032.
