EGFR敏感突变NSCLC如何治疗 耐药怎么办？

EGFR敏感突变的发现开启了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗的时代，对于EGFR敏感突变的患者可以采用靶向治疗的模式，其治疗策略如何选择一直是大家关心的问题。本期，湖北省肿瘤医院胸部肿瘤内科杨彬教授将为大家系统阐述EGFR敏感突变NSCLC的治疗策略。

 

EGFR敏感突变术后辅助治疗

 

开启EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗的研究是RADIANT。尽管RADIANT研究在总人群中并没有获得很好的阳性数据，但是其亚组分析显示，EGFR敏感突变的亚组患者无病生存期（DFS）有获益趋势。随后吴一龙教授牵头的ADJUVANT研究，再到王长利教授牵头的EVAN研究，均告诉我们，EGFR敏感突变术后辅助治疗可以获益。

 

对于EGFR突变阳性患者，早在2018年中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌指南中，便推荐手术＋辅助EGFR-TKI靶向治疗（1B类证据）±术后放疗（2B类证据）；对于直接手术并且术后检测为EGFR突变阳性患者，术后可辅助EGFR-TKI靶向治疗（1B类证据）±术后放疗（2B类证据）。

 

2018年CSCO肺癌指南更新

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杨彬教授表示，对于N2患者，术后可考虑辅助靶向治疗，术后辅助靶向治疗开启了肺癌靶向治疗的新时代。

 

EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗策略

 

在美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南（2019年）中，推荐一线使用的EGFR-TKI一共有5个，分别是吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼，其中奥希替尼为一线优先推荐。我国CSCO肺癌指南中多了一个EGFR-TKI埃克替尼。

 

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NCCN指南

 

当前，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼，三代EGFR-TKI同堂的情况下，如何排兵布阵以实现最佳生存获益？

 

常见的治疗模式有以下三种：

 

  • 1+3方案：一代EGFR-TKI治疗进展后，对于T790M阳性患者，序贯三代奥西替尼治疗；

  • 2+3方案：二代EGFR-TKI治疗进展后，对于T790M阳性患者，序贯三代奥西替尼治疗；

  • 3+X方案：三代EGFR-TKI治疗进展后根据靶点采用相应靶药如C-Met抑制剂/一代TKI或化疗。

 

▍问题1：1+3方案好，还是2+3方案好？

 

1.疗效方面：

 

一代EGFR-TKI包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼，它们之间的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）无显著差异，也就是说，一代EGFR-TKI之间在疗效上不分伯仲。

 

一代EGFR-TKI与二代一代EGFR-TKI是否存在疗效差异呢？LUX-Lung 7研究显示，一线阿法替尼对比吉非替尼，一线阿法替尼较吉非替尼生存获益有限。阿法替尼一线治疗较吉非替尼PFS获益仅提高0.1个月，吉非替尼一线治疗与阿法替尼OS获益相当。

 

也就是说，一代EGFR-TKI与二代EGFR-TKI势均力敌。

 

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“富二代”达克替尼疗效如何？是否有更好的数据呢？ARCHER1050研究是第一个获得PFS和OS获益的、与一代EGFR-TKI进行头对头对比的随机对照研究，达克替尼可以作为一线治疗选择。“富二代”达克替尼在疗效上战胜一代EGFR-TKI，但值得注意的是，达克替尼无脑转移患者入组。

 

因此，从疗效上看，2+3方案似乎更佳。

 

2.安全性方面：

 

吉非替尼对比阿法替尼：

 

  • 吉非替尼≥3级腹泻、皮疹/痤疮、口腔炎和甲沟炎的发生率更低；

  • 阿法替尼40%以上患者需要剂量调整。

 

吉非替尼对比达克替尼：

 

  • ARCHER 1050研究中，严重不良反应导致66.5%剂量调整；

  • 吉非替尼≥3级腹泻、皮疹/痤疮、口腔炎和甲沟炎的发生率更低；

  • 达克替尼60%以上患者需要剂量调整；

  • 吉非替尼生活质量评分显著更高。

 

由此可见，一代EGFR-TKI的安全性更好，1+3方案更胜一筹。

 

3.价格方面：

 

吉非替尼与阿法替尼均在医保范围，价格差距不大，吉非替尼耐药后能接受三代TKI的比例更高。但达克替尼未纳入医保，且依然是吉非替尼耐药后能接受三代TKI的比例更高。因此价格上一代更有优势，1+3方案在价格方面胜出。

 

综合来看，1+3略胜一筹，但在实际治疗中，需要根据患者具体情况进行药物选择，每种药物各有优势。

 

▍问题2：1+3方案好，还是3+X方案好？

 

1.疗效

 

FLAURA研究中，一线接受奥希替尼治疗的患者相比于接受厄洛替尼或吉非替尼的患者，中位OS从31.8个月提高到38.6个月，死亡风险降低了20.1%（HR=0.80，95%CI：0.64-1.00，P=0.0462），同时，接受奥希替尼和标准治疗发生CNS进展事件的患者分别为17（6%） vs 42（15%）（全组人群）。三代EGFR-TKI奥希替尼疗效更佳。

 

2.耐药机制

 

从疗效上看，毋庸置疑，3+X方案更好。但是，EGFR-TKI不可避免会发生耐药。EGFR T790M突变见于大约2/3的经厄洛替尼或吉非替尼治疗进展的晚期EGFR敏感突变 NSCLC 患者（范围51%-68%），阿法替尼耐药肿瘤中T790M发生率为36%。一代、二代EGFR-TKI耐药机制明确，但是三代TKI耐药机制尚需探索，从这个角度看，一线是否应选择奥希替尼还需要进行斟酌。

 

3.安全性和价格

 

安全性方面，三代EGFR-TKI奥希替尼显示出更好的安全性。但价格方面，奥希替尼尚未进入国家医保目录，价格昂贵，一代EGFR-TKI更有优势。

 

综上，对于EGFR敏感突变患者，EGFR-TKI为首选，一代到三代药物各有优势，应更具患者具体情况合理排兵布阵以获得最长OS。

 

EGFR-TKI耐药后的治疗策略

 

对于Ⅳ期驱动基因阳性NSCLC的治疗，有三种耐药模式：

 

  • 局部进展型：疾病控制≥3个月、颅外孤立进展或颅内进展、症状评分≤1。

  • 缓慢进展型：疾病控制≥6个月；与以前相比，肿瘤负荷轻微增加；症状评分≤1。

  • 快速进展型：疾病控制≥3个月；与以前相比，肿瘤负荷快速增加；症状评分2。

 

临床症状评分基于5项与肺癌相关的临床表现：咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难。

 

根据进展的不同方式（局部进展、缓慢进展、快速进展）可采用不同的治疗模式：

 

  • 局部进展：继续原EGFR-TKI治疗+局部治疗。

  • 缓慢进展：继续原EGFR-TKI治疗；再次检测T790M阳性患者使用奥希替尼治疗。

  • 快速进展：再次检测T790M阳性患者使用奥希替尼治疗；T790M阴性者可选择含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗（肺鳞癌）。

 

EGFR敏感突变一线治疗新模式

 

1.EGFR-TKI+化疗

 

JMIT研究探索了吉非替尼+培美曲塞和吉非替尼单药治疗的疗效，研究结果显示，联合治疗组患者的中位PFS相比单药组显著延长近5个月（15.8个月 vs 10.9个月，HR=0.68，95%CI：0.48-0.96，P=0.029），疾病进展风险显著降低了32%。

 

Ⅲ期随机对照研究NEJ009研究对比了吉非替尼联合培美曲塞+卡铂与吉非替尼单药治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效。结果显示，中位PFS（20.9个月 vs 11.2个月，P＜0.05）、中位OS（52.2个月 vs 38.8个月，P＜0.05）都显著优于单药组。

 

2.EGFR-TKI+抗血管药物

 

JO25567研究入组了IIIB/IV期或复发的非鳞EGFR敏感突变NSCLC患者，一线分别采用厄洛替尼联合贝伐珠单抗或单药厄洛替尼治疗。2018年ASCO年会公布的OS数据显示两组无差异（ 47个月 vs 47.4 个月）。

 

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JO25567研究PFS与OS数据

 

NEJ026研究探索了贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼治疗EGFR敏感突变型NSCLC的疗效，结果显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组PFS获益显著优于单药组，且耐受性良好。基于厄洛替尼联合贝伐珠单抗优异的疗效，2019年CSCO指南将厄洛替尼联合贝伐珠单抗纳入Ⅳ期EGFR敏感阳性NSCLC的一线治疗。

 

3.EGFR-TKI+免疫治疗

 

在厄洛替尼联合阿替利珠单抗的Ib期研究中，虽然疗效较好，客观缓解率（ORR）达到 75%，中位PFS为11.3个月。但3-4级不良事件的发生率为39%，其中ALT升高7%，发热7%，皮疹7%，中断阿替利珠单抗治疗的患者约有18%。虽然EGFR-TKI联合免疫治疗的疗效有前景，但是不良事件比例较高，需进一步探索。