Science 在拥挤不堪的组织环境里 细胞如何摆脱压力？

当被困在拥挤的环境中时，你一定会想方设法要逃脱出去（如上图）。人体细胞，亦复如是。

细胞在组织中不断经历各种挑战。致密组织的空间限制、体力和损伤都会导致细胞形状的改变。那么细胞是如何做到自检、变形并逃脱压力，以确保正确的组织发育和体内平衡呢？

近日，发表在《Science》上的一项新研究中，来自奥地利维也纳圣安娜儿童癌症研究所（CCRI）领导的国际研究团队出乎意料地发现，是细胞核触发了这种“逃避反射”机制。一旦细胞压力超过了细胞核的大小，这种反射就会被激活。该研究结果有助于预测癌症治疗反应和肿瘤的转移性扩散。

人体由数以万亿计的细胞组成。对细胞来，人体是一个拥挤的地方，因此它们必须时刻感知并保护自己的那点儿空间。但当细胞生长和增殖失控时，拥挤效应就会加剧。空间不足的问题给细胞带来了挑战。这对免疫细胞来说尤其如此，它们的任务是巡视组织，使它们在移动时经历剧烈和持续的变形。

尽管自19世纪以来，病理学家已经知道组织拥挤的变化和相关的细胞形状改变是晚期肿瘤的关键诊断特征，但这些变化对癌症生物学和免疫细胞的影响仍不清楚。此外，细胞是否能在密集的空间中检测和自适应地响应变形还是未知。

当空间太过拥挤时，包括肿瘤细胞在内的大多数细胞都会挣脱出来。因此，该团队假设，细胞具有检测并响应环境诱导的形状变化的能力。

多年来，病理学家一直在评估细胞核形状的变化，以区分肿瘤生长的不同阶段。然而，这些细胞核的结构和机械变化对癌细胞功能的影响仍然是完全未知的。

为了验证这一假设，研究人员建立了一个人工微环境，以模拟肿瘤和免疫细胞在拥挤组织中所经历的状况。

通过结合动态约束、力测量和活细胞成像，研究人员发现，为了避免被挤在拥挤的空间里，细胞利用其最大最坚硬的细胞核，挤压到使细胞核发生物理变形的程度，从而导致核膜展开并拉伸。这些变化被特殊的蛋白质检测到，以激活细胞收缩性。这种产生收缩的能力有助于以一种“逃避反射”机制将细胞从其被压缩的微环境中挤压出来。

该研究发现，细胞核可以作为细胞内的标尺来测量细胞形状的变化。核膜提供了一个测量细胞变形和激活机械转导途径，控制着肌动球蛋白收缩性和迁移可塑性。因此，细胞核允许细胞根据局部组织微环境调整其行为。

限制脂肪以对抗癌症的代谢脆弱性？

正如研究人员在论文中所描述的那样，钙依赖性磷脂酶A2（cPLA2）是一种特殊的蛋白质，它能在细胞压缩时感知核膜的拉伸。该研究第一作者、CCRI的Alexis Lomakin博士强调cPLA2是一个药物靶点。他解释道：“制药公司目前正在测试cPLA2的小分子抑制剂。根据我们的数据，下调肿瘤细胞中cPLA2的活性可能会干扰它们逃离原发肿瘤并转移到远处的能力。”

cPLA2抑制剂可以阻止花生四烯酸（ARA）的产生，而ARA随后影响细胞迁移、生长和存活。然而，ARA也可以通过细胞从环境中获得。例如，西方饮食是ω-6脂肪酸（如ARA）的有效来源。脂肪限制饮食和摄入ω-3而非ω-6的脂肪酸可以协同cPLA2抑制剂，以有效减弱肿瘤细胞逃离的能力。

化疗耐药的潜在预测标志物

Lomakin说：“我们发现细胞核是一个能迅速将机械输入转化为信号或代谢输出的活跃参与者，这真是令人惊讶。直到今天，细胞核还被认为是遗传物质的被动仓库。”

他认为，高度的核变形可能是转移潜力和对化疗和免疫治疗耐药性的预测。

Lomakin说：“我们对接下的发现充满期待。”

论文链接：

https://science.sciencemag.org/content/370/6514/eaba2894